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抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎(AAV)是一组以血液循环中抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性及小血管炎症与损伤为特点的坏死性血管炎性疾病。ANCA是小血管炎的生物学标志物，主要见于ANCA相关血管炎，也可见于自身免疫性肝病、药物诱导性血管炎[1]。AAV主要临床类型有显微镜下多血管炎(MPA)、肉芽肿性多血管炎(GPA)和嗜酸性肉芽肿性血管炎(EGPA)。AAV可累及全身多个系统和器官，临床表现复杂多样，极易造成误诊、误治。血小板是从骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落下来的小块胞质，其质与量受免疫细胞和炎症细胞活化的影响，参与多种自身免疫性疾病的发生、发展[2]。部分AAV病人周围血中血小板存在增多现象，但血小板增多在AAV临床诊疗中的意义尚未明确。本研究对比分析了近年收治的血小板增多的AAV病人与血小板正常的AAV病人临床与相关实验室资料，探讨AAV合并血小板增多的临床意义，为临床诊疗提供参考。
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收集2014年7月至2022年1月蚌埠医科大学第一附属医院收治的110例临床资料完整的AAV病人纳入研究，其中男48例，女62例。针对存在多次入院的病人其入院资料以初诊时的为准。本研究已通过伦理委员会同意，且所有病人均签署知情同意书。
入组标准：(1)符合2012年Chapel Hill会议提出的系统性血管炎命名分类分型的诊断标准，同时符合1990年美国风湿学会制定的AAV诊断标准[3]；(2)所有病人均检测血清ANCA，且ANCA阳性；(3)病人住院时间不低于24 h，且病历资料完整。排除标准：(1)继发性血管炎；(2)虽ANCA呈现为阳性，但无法通过ANCA相关性血管炎解释；(3)临床资料不完整；(4)血小板计数低于正常值以及失访的病例；(5)过往随访及临床资料无法得到明确预后。
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主要对入组病人的性别、年龄进行收集，同时整理好临床用药方案、临床症状及随访的结果。
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病人首次就诊时白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、补体C3、红细胞沉降率及C反应蛋白等实验室指标。ANCA滴度及类型，采用伯明翰系统性血管炎(BVAS)2003标准评估的疾病活动指数(疾病处于活动期的标准为BVAS评分≥15分)。
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以蚌埠医科大学第一附属医院检验科血小板检测值的正常范围上限值为分界点，根据入院后首次周围血血小板计数结果将入组病人分为血小板正常组(n=67例，≤300×109/L)和血小板增多组(n=43例，>300×109/L)。
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入组病人若定期在我院复查则以复查的资料作为随访资料，其他病人则选择电话进行随访，随访截止时间为2022年1月31日，以死亡作为终点事件。
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采用t检验、χ2检验、Fisher精确检验法。采用非条件logistic回归模型进行多因素分析。
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入组病例中MPA 93例(84.5%)，GPA 14例(12.7%)，EGPA 3例(2.8%)；髓过氧化物酶-ANCA(+)96例(87.3%)，丝氨酸蛋白酶3-ANCA(+)14例(12.7%)；P-ANCA(+)89例(80.9%)，C-ANCA(+)14例(12.7%)；中位发病年龄66(58，72)岁。血小板增多组中，血小板水平(>300~400)×109/L 23例(53.5%)，(>400~500)×109/L 11例(26.5%)，(>500~600)×109/L 7例(16.3%)，>600×109/L 2例(4.7%)。单因素分析发现，2组性别、年龄差异均有统计学意义(P<0.05)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄/岁 合并感染 发热 合并肺间质病变 合并肾损伤 BVAS评分/分 血小板正常组 67 35 32 64.01±8.24 39 47 33 51 18.18±6.08 血小板增多组 43 13 30 70.12±9.43 26 33 16 31 16.93±5.86 χ2 — 5.16 2.68* 0.01 0.57 1.54 0.22 1.08* P — <0.05 <0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示t值 表 1 2组病人基本情况比较(x±s)
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单因素分析发现，2组白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、补体C3、红细胞沉降率及C反应蛋白差异均有统计学意义(P<0.05~P<0.01)(见表 2)。
分组 n 白细胞计数/(109/L) 中性粒细胞计数/(109/L) 淋巴细胞计数/(109/L) 血红蛋白/(g/L) 白蛋白/(g/L) 球蛋白/(g/L) 尿酸/(μmol/L) 钠离子浓度/(mmol/L) 血小板正常组 67 9.30±4.26 7.57±4.72 1.20±0.50 94.40±24.84 32.11±5.54 32.66±6.88 367.84±153.85 136.82±5.39 血小板增多组 43 12.84±4.76 10.09±4.75 1.50±0.48 91.77±17.13 31.07±4.79 34.62±5.46 326.19±161.90 135.98±4.63 t — 4.06 2.70 3.13 0.61 1.02 1.58 1.36 0.85 P — <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 钾离子浓度/(mmol/L) 凝血酶原时间/s 国际标准化比值(INR) 免疫球蛋白IgG/(g/L) 免疫球蛋白IgA/(g/L) 免疫球蛋白IgM/(g/L) 补体C3/(g/L) 红细胞沉降率/(mm/h) C反应蛋白/(mg/L) 血小板正常组 4.09±0.83 12.00±1.17 1.061±0.11 13.15±5.46 2.35±1.05 1.20±0.70 0.75±0.20 59.57±26.54 49.79±46.34 血小板增多组 3.79±0.77 12.50±1.16 1.09±0.10 13.95±3.76 2.75±0.92 0.95±0.51 0.65±0.19 70.13±26.47 78.79±47.61 t 1.93 1.94 1.24 0.73 1.73 1.72 2.50 2.04 3.35 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05 <0.01 表 2 2组病人实验室检查结果比较(x±s)
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将上述单因素分析差异有统计学意义的指标进入非条件logistic回归模型进行多因素分析，以血小板增多(>300×109/L)为因变量，以性别、年龄、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、补体C3、红细胞沉降率、C反应蛋白为自变量, 具体赋值见表 3。结果显示性别、白细胞计数、中性粒细胞计数是影响AAV病人血小板增多的独立危险因素(见表 4)。
变量类别 自变量名 赋值 自变量 性别 男性=1，女性=0 年龄 <60岁=1，≥60岁=0 白细胞计数 <4×109/L=1，>10×109/L=0 中性粒细胞计数 <1.5×109/L=1，>8×109/L=0 淋巴细胞计数 <0.8×109/L=1，>4×109/L=0 补体C3 <0.85 g/L=0，>1.7 g/L=1 红细胞沉降率 ≤20 mm/h=1，>20 mm/h=0 C反应蛋白 ≤10 mg/L=1，>10 mg/L=0 表 3 自变量赋值表
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 性别 1.27 0.564 5.31 <0.05 3.547(1.174~10.716) 年龄 0.00 0.024 0.00 >0.05 1.000(0.954~1.049) 白细胞计数 -1.36 0.609 5.00 <0.05 0.256(1.174~10.716) 中性粒细胞计数 1.28 0.622 4.25 <0.05 3.602(1.065~12.181) 淋巴细胞计数 -0.32 0.926 0.12 >0.05 0.723(0.118~4.444) 补体C3 2.27 1.351 2.81 >0.05 9.641(0.683~136.131) 红细胞沉降率 -0.00 0.010 0.09 >0.05 0.997(0.977~1.017) C反应蛋白 -0.01 0.006 2.68 >0.05 0.990(0.979~1.002) 表 4 影响血小板增多的logistic多因素分析
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血小板正常的67例病人中，MPA 55例(82.1%)，GPA 11例(16.4%)，EGPA 1例(1.5%); 血小板增高的43例病人中，MPA 38例(88.4%)，GPA 3例(7.0%)，EGPA 2例(4.6%)。2组病人临床分型差异无统计学意义(χ2=2.92，P < 0.05)。血小板正常组的67例病人中, 51例(76.1%)存活，其中12例(17.9%)维持血液透析治疗; 16例(23.9%)死亡；血小板增高组的43例病人中，17例(39.5%)存活，其中4例(9.3%)维持血液透析治疗; 26例(60.5%)死亡。2组病人死亡率差异有统计学意义(P < 0.01)。血小板增多组强化治疗使用率相较于血小板正常组显著升高(P < 0.05)，2组单用糖皮质激素、糖皮质激素联合环磷酰胺的占比差异无统计学意义(P>0.05)(见表 5)。
分组 n 糖皮质激素单用 糖皮质激素联合环磷酰胺 口服、静脉糖皮质激素联合环磷酰胺 死亡 血小板正常组 67 35 18 14 16 血小板增多组 43 18 7 17 26 χ2 — 1.13 1.67 4.5 14.85 P — >0.05 >0.05 <0.05 <0.01 表 5 病人的主要治疗方案及病人结局
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AAV是一组相对罕见的自身免疫性疾病，近30年来，随着AAV分类标准和定义的不断完善，以及ANCA血清学检测的广泛应用，AAV的发病率明显增加，就MPA而言，20世纪90年代其全球发病率约5.04/100万，21世纪初其发病率上升至9.20/100万[4]。国内一项覆盖中国54.1%三级医院的调查[5]显示，中国住院病人中AAV的发生率约为0.25‰，且北方住院病人的AAV发生率高于南方(0.44% vs 0.27%)。AAV病人可出现全身器官受累，自然病程快速进展，病人常死于肾衰竭和/或呼吸衰竭[6]。
血小板是无核细胞碎片，来源于骨髓中的巨核细胞。血小板除参与体内凝血、止血过程、营养和支持毛细血管内皮细胞促进血液循环外，还具有炎性细胞的作用，在机体免疫应答、肿瘤转移、炎症级联反应中发挥重要作用[7]。在风湿免疫系统疾病中，血小板增多常继发于体内炎症反应，但目前血小板增多在AAV当中的原因尚未完全清楚，其原因可能与AAV病人体内产生大量的炎性物质有关[8]。本研究通过单因素分析发现，白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、补体C3、红细胞沉降率及C反应蛋白在血小板正常组、血小板增多组之间的差异有统计学意义。C反应蛋白和红细胞沉降率是机体非特异性炎症反应的敏感标志物，其表达水平可反应AAV的疾病活动程度[9]，淋巴细胞免疫紊乱在AAV的发病过程中具有很重要的作用，例如调节性T细胞(Treg)的功能和数量异常与AAV的发展有关[10]。ANCA的主要靶细胞是中性粒细胞，中性粒细胞是人体先天性免疫系统中最重要的组成部分，是外周血含量最多的免疫细胞，在AAV的发病过程中起关键作用。激活的中性粒细胞使髓过氧化物酶和丝氨酸蛋白酶3等蛋白转移到细胞膜表面，并与ANCA相互作用而活化，完全活化的中性粒细胞，引起中性粒细胞脱颗粒，损伤血管内皮[11]。而在AAV的发生发展过程中补体替代途径也被证实参与了AAV发病机制，AAV病人若C3降低则肾脏受累更严重[12-13]。本研究结果显示白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、红细胞沉降率及C反应蛋白在血小板增多组中显著升高，说明血小板增多组病人的炎症反应及免疫受损更为严重。而补体C3水平在血小板增多组中更低，可能与补体活化后消耗增多有关，提示血小板增多病人的肾脏受累情况可能更严重。在分析2组治疗方案差异时发现血小板增多组强化治疗使用率相较于血小板正常组显著升高，而通过对2组病人的死亡情况进行分析发现血小板增多组病人死亡率相较于血小板正常组显著升高，提示血小板增多组病人预后较差。多因素分析后得出的结果提示性别、白细胞计数、中性粒细胞计数是影响AAV病人血小板增多的独立危险因素，提示临床在针对此类AAV病人的诊治过程中应及早关注，并及时对此类病人开展积极的干预措施，从而尽可能地改善病人的预后。
综上所述，本研究发现血小板增多AAV病人的疗效及预后更差，且性别、白细胞和中性粒细胞是影响AAV病人血小板增多的独立危险因素。故AAV病人血小板增多，要密切观察病情变化，积极采取治疗措施，防止病情恶化。但本研究仍存在一定的局限性，例如本研究为回顾性的研究，且为小样本单中心研究，因此对本结果还需进一步的研究来证实。
抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎病人血小板增多的临床意义
Clinical significance of thrombocytosis in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis
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摘要:
目的分析抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎(AAV)病人周围血中血小板增多的临床意义。 方法分析110例AAV病人临床与相关实验室资料，根据入院后首次周围血小板计数结果分为血小板正常组(n=67例)和血小板增多组(n=43例)，对比2组病人的临床及相关实验检查数据，定期随访了解病人的生存情况。 结果单因素分析发现，2组性别、年龄、周围白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，血清补体C3水平，红细胞沉降率、血清C反应蛋白差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。logistic回归分析发现性别、周围血白细胞计数、中性粒细胞计数是影响AAV病人合并血小板增多的独立危险因素(P < 0.05)。血小板增多组强化治疗使用率相较于血小板正常组显著升高(P < 0.05)。2组病人死亡率差异有统计学意义(P < 0.01)。 结论AAV病人周围血小板增多时的病情较重，预后较差，应积极干预，通过早诊断、早治疗来改善预后。 -
关键词:
- 血管炎 /
- 血小板 /
- 抗中性粒细胞胞质抗体
Abstract:ObjectiveTo analyze the clinical significance of thrombocytosis in peripheral blood of patients with neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (AAV). MethodsClinical and relevant laboratory data of 110 AAV patients were analyzed.They were divided into a normal platelet group (n=67) and an increased platelet group (n=43) based on the first peripheral platelet count results after admission.The clinical and relevant experimental examination data of the two groups were compared, and the survival status of the patients was regularly followed up. ResultsUnivariate analysis found that there were statistically significant differences in gender, age, peripheral white blood cell count, neutrophil count, lymphocyte count, serum complement C3 level, erythrocyte sedimentation rate, and serum C-reactive protein between the two groups (P < 0.05 to P < 0.01).Logistic regression analysis found that gender, peripheral white blood cell count, and neutrophil count were independent risk factors for AAV patients with thrombocytosis (P < 0.05).The usage rate of intensive therapy in the thrombocytopenia group was significantly higher than that in the normal platelet group (P < 0.05).There was a statistically significant difference in mortality rates between the two groups of patients (P < 0.01). ConclusionsThe condition of AAV patients with increased peripheral platelets is severe and the prognosis is poor, active intervention should be taken to improve the prognosis through early diagnosis and treatment. -
Key words:
- vasculitis /
- platelet /
- antineutrophil cytoplasmic antibody
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表 1 2组病人基本情况比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 合并感染 发热 合并肺间质病变 合并肾损伤 BVAS评分/分 血小板正常组 67 35 32 64.01±8.24 39 47 33 51 18.18±6.08 血小板增多组 43 13 30 70.12±9.43 26 33 16 31 16.93±5.86 χ2 — 5.16 2.68* 0.01 0.57 1.54 0.22 1.08* P — <0.05 <0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示t值 
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表 2 2组病人实验室检查结果比较(x±s)
分组 n 白细胞计数/(109/L) 中性粒细胞计数/(109/L) 淋巴细胞计数/(109/L) 血红蛋白/(g/L) 白蛋白/(g/L) 球蛋白/(g/L) 尿酸/(μmol/L) 钠离子浓度/(mmol/L) 血小板正常组 67 9.30±4.26 7.57±4.72 1.20±0.50 94.40±24.84 32.11±5.54 32.66±6.88 367.84±153.85 136.82±5.39 血小板增多组 43 12.84±4.76 10.09±4.75 1.50±0.48 91.77±17.13 31.07±4.79 34.62±5.46 326.19±161.90 135.98±4.63 t — 4.06 2.70 3.13 0.61 1.02 1.58 1.36 0.85 P — <0.01 <0.01 <0.01 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 钾离子浓度/(mmol/L) 凝血酶原时间/s 国际标准化比值(INR) 免疫球蛋白IgG/(g/L) 免疫球蛋白IgA/(g/L) 免疫球蛋白IgM/(g/L) 补体C3/(g/L) 红细胞沉降率/(mm/h) C反应蛋白/(mg/L) 血小板正常组 4.09±0.83 12.00±1.17 1.061±0.11 13.15±5.46 2.35±1.05 1.20±0.70 0.75±0.20 59.57±26.54 49.79±46.34 血小板增多组 3.79±0.77 12.50±1.16 1.09±0.10 13.95±3.76 2.75±0.92 0.95±0.51 0.65±0.19 70.13±26.47 78.79±47.61 t 1.93 1.94 1.24 0.73 1.73 1.72 2.50 2.04 3.35 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.05 <0.01
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表 3 自变量赋值表
变量类别 自变量名 赋值 自变量 性别 男性=1，女性=0 年龄 <60岁=1，≥60岁=0 白细胞计数 <4×109/L=1，>10×109/L=0 中性粒细胞计数 <1.5×109/L=1，>8×109/L=0 淋巴细胞计数 <0.8×109/L=1，>4×109/L=0 补体C3 <0.85 g/L=0，>1.7 g/L=1 红细胞沉降率 ≤20 mm/h=1，>20 mm/h=0 C反应蛋白 ≤10 mg/L=1，>10 mg/L=0
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表 4 影响血小板增多的logistic多因素分析
变量 B SE Waldχ2 P OR(95%CI) 性别 1.27 0.564 5.31 <0.05 3.547(1.174~10.716) 年龄 0.00 0.024 0.00 >0.05 1.000(0.954~1.049) 白细胞计数 -1.36 0.609 5.00 <0.05 0.256(1.174~10.716) 中性粒细胞计数 1.28 0.622 4.25 <0.05 3.602(1.065~12.181) 淋巴细胞计数 -0.32 0.926 0.12 >0.05 0.723(0.118~4.444) 补体C3 2.27 1.351 2.81 >0.05 9.641(0.683~136.131) 红细胞沉降率 -0.00 0.010 0.09 >0.05 0.997(0.977~1.017) C反应蛋白 -0.01 0.006 2.68 >0.05 0.990(0.979~1.002)
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表 5 病人的主要治疗方案及病人结局
分组 n 糖皮质激素单用 糖皮质激素联合环磷酰胺 口服、静脉糖皮质激素联合环磷酰胺 死亡 血小板正常组 67 35 18 14 16 血小板增多组 43 18 7 17 26 χ2 — 1.13 1.67 4.5 14.85 P — >0.05 >0.05 <0.05 <0.01
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