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非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以脂肪在肝脏内过度沉积为主要病理特征的疾病，有研究[1]显示肝脏脂肪沉积对胰岛素抵抗的发生发展起关键核心作用。NAFLD常与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)并存，并且二者相互促进，NAFLD不仅使T2DM的发生风险增加，而且会使病人加快进展糖尿病各种并发症的风险以及发生心脑血管疾病死亡的风险，此外，T2DM亦能促进NAFLD进展非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、肝硬化、肝细胞癌风险大大增加，因此，强调肝脏脂肪的早期检测和干预对评估和预防相关不良预后具有重要意义。
胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin C, Cys C)是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，既往学者们[2-3]认为血清Cys C用于评估糖尿病肾病生物标志物，本课题组前期研究[4]显示T2DM病人中Cys C与肝脏脂肪含量(liver fat content，LFC)二者具有明显关联性，二者都是胰岛素抵抗的重要影响因素，Cys C可能影响肝脏脂肪沉积从而参与胰岛素抵抗。
2021年《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》[5]认为T2DM合并NAFLD药物治疗方面，考虑优先选择吡格列酮或胰高血糖素样肽-1受体激动剂，酌情选择二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose transporter-2 inhibitor，SGLT-2i)，其他降糖药物不作优选。由于吡格列酮具有心血管疾病等不良反应，胰高血糖素样肽-1受体激动剂需要注射的不便性以及潜在的不良反应等限制其应用。目前，对二甲双胍和达格列净等药物对脂肪肝的影响仍存在一定争议。此外，国内甚少文献报道二甲双胍、达格列净对T2DM病人LFC和Cys C的影响。所以，本研究采用氢质子磁共振波谱[6]检测LFC，探讨二甲双胍、达格列净对T2DM LFC和血清Cys C的影响，为未来T2DM合并NAFLD的防治研究提供血清学指标依据。
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本研究以2020年11月至2022年2月期间在合肥市第二人民医院(安徽医科大学附属合肥医院)内分泌科住院病人作为研究对象，T2DM的诊断依据世界卫生组织糖尿病诊断标准(1999年)，NAFLD诊断标准依据我国专家共识[7]，所有病人均使用二甲双胍或二甲双胍联合达格列净治疗，且连续稳定服药达半年以上。研究共纳入121例病人，按照治疗方案不同分为二甲双胍治疗组(甲组，n=51)和二甲双胍联合达格列净治疗组(乙组，n=70)。本研究经合肥市第二人民医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。所有研究对象均无明显肝肾功能障碍[丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)低于正常范围上限的2倍, 或者胆红素低于正常范围上限的2倍, 或者血肌酐水平低于正常范围上限的1.5倍]。排除标准：有大量饮酒史；有病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝脏疾病、肝硬化等病史。
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病人一般资料采用问卷调查进行收集，其内容包括人口学特征资料、既往疾病史、用药史及家族病史等。隔夜空腹禁食8 h以上，次日清晨测量身高、体质量、收缩压(systolic blood pressure，SBP)和舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，计算体质量指数(body mass index，BMI)=体质量/身高2。采集病人静脉血用于检测生化指标，使用贝克曼AU5800型自动生化分析仪(Beckman，California，USA)对三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholestrol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholestrol, HDL-C)、极低密度脂蛋白胆固醇(very low density lipoprotein cholestrol, VLDL-C)、ALT、AST、肌酐(creatine，Cr)、糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)进行测定。应用免疫比浊法测定血清Cys C的水平，贝克曼Cys C测定试剂盒，贝克曼库尔特国际贸易(上海)有限公司。
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利用氢质子共振波谱法(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)检测LFC。所有病人在检测之前提前禁食4 h以上，避免因进食引起胃肠蠕动导致运动性伪影，干扰测定结果。检测时，病人处于仰卧位，使用GE 3.0T超导磁共振，分别采集T2WI横、矢、冠位图像，使用单体素分辨波普(PRESS)序列，体素大小为2 cm×2 cm×2 cm，选择肝脏右后叶和右前叶上段为感兴趣区域(ROI)，避开肝脏大血管和胆管。同一ROI位置图像采集2次，一次为水抑制，一次为非水抑制，使用GE SAGE软件进行图像处理分析。LFC(%)=脂肪峰下面积/(脂肪峰下面积+水峰下面积)×100%。以LFC≥5.6%作为脂肪肝诊断标准[8]。
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采用χ2检验、t检验或Mann-Whitney检验、Pearson或Spearman相关分析和多重线性回归分析。
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2组病人在年龄、性别构成比和患病时间之间的差异均无统计学意义(P>0.05)。与甲组相比，乙组病人LFC、血清Cys C水平、TC均明显降低(P<0.05~P<0.01)，然而其TG和VLDL-C均升高(P<0.05)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 女 男 BMI/(kg/m2) 患病时间/年 SBP/mmHg DBP/mmHg 甲组 51 56.37±9.25 22 29 25.86±3.76 6.83±6.06 138.02±17.19 85.18±12.91 乙组 70 56.24±8.61 34 36 25.20±3.20 8.29±6.45 138.94±16.56 83.87±9.80 t — 0.08 0.35* 0.24 1.26 0.30 0.63 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 n FBG/(mmol/L) HbA1c/% 总胆红素/(μmol/L) AST/(U/L) ALT/(U/L) TG/(mmol/L) 甲组 51 7.24±1.89 7.30 (6.70, 8.90) 16.54±6.38 18.00 (16.00, 20.00) 22.00±14.45 1.52 (1.09, 1.95) 乙组 70 7.96±1.88 7.80 (7.20, 8.70) 15.89±6.06 19.00 (14.75, 21.25) 25.66±21.05 1.74 (1.34, 2.43) t — 0.31 1.35# 0.57 0.26# 1.07 2.19# P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 分组 n TC/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) VLDL-C/(mmol/L) Cr/(μmol/L) LFC/% Cys C/(mg/ L) 甲组 51 4.50±1.01 1.13±0.30 2.79±0.81 0.30 (0.22, 0.39) 65.31±14.24 19.71 (13.75, 31.30) 1.02±0.17 乙组 70 4.10±1.07 1.04±0.26 2.66±0.90 0.35 (0.27, 0.49) 60.80±15.03 3.10 (1.98, 18.97) 0.72±0.22 t — 2.05 1.87 0.83 2.16# 1.67 5.39# 8.18 P — <0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.01 <0.01 *示χ2值；#示Z值 表 1 不同药物治疗组间临床特征比较(x ±s)
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结果发现甲组有46例(90.2%)患有NAFLD；而乙组仅有21例(30.0%)，甲组NAFLD比例明显高于乙组(χ2=43.26，P < 0.01)。
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相关性分析结果表明，LFC水平与BMI(r=-0.245)、FBG(r=-0.215)呈负相关关系(P < 0.01和P < 0.05)，与Cys C呈正相关关系(r=0.247，P < 0.01)(见表 2)。
LFC LFC LFC 参数 r 参数 r 参数 r 年龄 0.067 HbA1c -0.082 HDL-C 0.106 BMI -0.245** TBIL -0.051 LDL-C -0.010 Duration 0.022 AST 0.025 VLDL-C -0.150 SBP -0.139 ALT -0.087 Cr -0.079 DBP -0.058 TG -0.152 Cys C 0.247** FBG -0.215* TC 0.089 *示P<0.05，**示P<0.01 表 2 LFC与一般人口学和临床特征的相关分析
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以LFC为因变量(R=0.429, R2=0.184, Adjusted R2=0.149, F=5.199, Model P < 0.01)，BMI、FBG、Cys C、病程(Duration)、传统危险因素(TC、TG)和药物治疗(Treatment)作为自变量进行多元线性回归分析，结果表明药物治疗是LFC的主要影响因素(P < 0.01)，与甲组相比，乙组可降低0.440个单位的LFC(见表 3)。
自变量 B 95%CI P VIF Constant — — < 0.01 — BMI -0.027 -0.822~0.598 >0.05 1.078 FBG -0.124 -2.240~0.380 >0.05 1.080 TC 0.073 -1.426~3.433 >0.05 1.169 TG 0.055 -1.294~2.421 >0.05 1.160 Cys C -0.138 -6.218~4.403 >0.05 1.624 患病时间 0.075 -0.216~0.558 >0.05 1.030 药物治疗 -0.440 -2.167~6.332 < 0.01 1.758 表 3 多元线性回归分析LFC预测因素
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以Cys C为因变量(R=0.651, R2=0.423, Adjusted R2=0.371, F=8.070, Model P < 0.01)，BMI、FBG、LFC、病程、传统危险因素(TC、TG)和药物治疗为自变量进行多元线性回归分析，结果发现药物治疗是血清Cys C的主要影响因素，同甲组相比，乙组联合用药能够降低0.689个单位的血清Cys C(见表 4)。
自变量 B 95%CI P VIF Constant — — < 0.01 — BMI 0.059 -0.006~0.015 >0.05 1.095 FBG 0.093 -0.008~0.032 >0.05 1.158 LFC -0.111 -0.005~0.001 >0.05 1.231 TC 0.103 -0.012~0.059 >0.05 1.157 TG 0.087 -0.012~0.042 >0.05 1.151 患病时间 0.056 -0.004~0.008 >0.05 1.031 药物治疗 -0.689 -1.424~0.258 < 0.01 1.367 表 4 多元线性回归分析Cystatin C预测因素
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近年有研究[9]发现血清Cys C在糖尿病前期阶段迅速上升，具有预警糖尿病发病风险潜在价值，另一项临床研究[10]观察到Cys C水平与代谢综合征具有显著关联性，一项T2DM的动物模型研究[11]初次揭示Cys C通过诱导肝脏内质网应激，使肝细胞胰岛素转导途径减弱，并导致胰岛素抵抗的进展，内质网应激的激活又促使未折叠蛋白通路的激活，从而引起大量脂肪在肝脏沉积，而肝脏脂肪沉积亦对胰岛素抵抗起关键核心作用[12-13]。胰岛素抵抗亦是T2DM与NAFLD共同病理生理机制，学者们认为肝脏是连接NAFLD与胰岛素抵抗的内分泌器官[14]，改善LFC又能改善T2DM伴NAFLD病人的血糖水平以及未来的临床结局，这是学者们一直关注的临床的热点和难点。
TAHARA等[15]在T2DM伴NAFLD小鼠基础研究结果表明伊格列净(一种SGLT2i)不仅改善T2DM小鼠的高血糖，降低血浆转氨酶水平、高脂血症、LFC和体质量，而且还减少血浆和肝脏中氧化应激生物标志物(硫代巴比妥酸反应物质和蛋白质羰基)和炎症标志物(白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、单核细胞趋化蛋白-1和C反应蛋白)的水平。此外，TAHARA等[16]另一项T2DM伴NASH小鼠基础研究，发现伊格列净既能改善T2DM伴NASH小鼠的高血糖、胰岛素抵抗和肥胖，还能改善肝脏脂肪沉积、肝脏炎症和氧化应激。二甲双胍亦能显著改善糖尿病和NASH的各项参数，其程度与伊格列净相当。此外，伊格列净和二甲双胍联合治疗也能改善这些症状。伊格列净单药治疗或与二甲双胍联合治疗有望成为T2DM合并NASH的潜在治疗选择。
KUCHAY等[17]临床研究证实恩格列净降低T2DM伴NAFLD病人的LFC，并提高ALT水平。KAHL等[18]临床研究观察到恩格列净有效降低T2DM病人的LFC，降低尿酸水平，并且提高了脂联素水平，但是病人的胰岛素敏感性没有变化。PHRUEKSOTSAI等[19]开展的一项单中心双盲随机对照临床试验发现，与安慰剂相比，达格列净可以显著降低LFC、体质量、体脂、内脏脂肪/皮下脂肪比率和ALT，治疗组和安慰剂组的脂联素、瘦素和肿瘤坏死因子-α的变化却无显著差异。ARASE等[20]临床研究发现SGLT-2i类药物对T2DM伴NAFLD病人，不仅减少LFC，还减少皮下和内脏脂肪，体脂/体质量下降，而骨骼肌质量/体质量上升，体质量减轻主要由于内脏脂肪的减少, 此外，肝功能(AST、ALT和γ-谷氨酰转肽酶)显著改善。以上国外基础和临床研究都提示SGLT-2i类药物对T2DM病人肝脏脂肪沉积具有较为明显的改善，但目前尚缺乏国内的相关研究证据。本研究显示，相较于单纯使用二甲双胍治疗的T2DM病人，二甲双胍联合达格列净治疗能够显著降低病人的LFC、血浆Cys C，且具有较低的NAFLD患病风险。
《中国成人T2DM合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》[5]认为二甲双胍可作为超重、肥胖T2DM合并NAFLD可考虑的选择，但尚无支持改善LFC的组织学结果的证据。SGLT-2i类药物具有降糖、减重以及对肾脏保护、降低ASCVD、心力衰竭及相关死亡风险的证据，但SGLT-2i类药物缺乏改善LFC和肝纤维化疗效的病理学证据，亦缺乏其该类病人的心血管结局研究。本课题组前期研究[4]发现当T2DM病人LFC升高11.62%及以上时，Cys C水平升高，回归分析提示Cys C是加重LFC的影响因素，Cys C和LFC亦是胰岛素抵抗指数的影响因素，提出Cys C可能通过肝脏脂肪沉积参与胰岛素抵抗的过程。本研究结果发现，二甲双胍联合达格列净病人Cys C水平较单独使用二甲双胍组出现明显下降，且Cys C水平的改变与LFC的变化存在关联，与课题组前期的研究发现相似。此外，本研究还发现，二甲双胍联合达格列净治疗不仅可降低LFC，还是Cys C的重要影响因素。
本研究还发现，LFC与BMI、Cys C、FBG具有相关性，不同于单纯二甲双胍使用，二甲双胍联合达格列净可降低0.44个单位的LFC，表明该联合用药方案是T2DM病人LFC的重要影响因子。
本研究尚存些许不足之处。首先，本研究属于横断面研究，缺乏药物治疗前的基线数据，因而无法明确药物治疗前后对LFC的改善效果。其次，2种药物的联合使用可能存在相互干扰和影响，这也是可能的混杂因素。最后，本研究样本量相对较小，与大样本研究相比，统计效能相对较弱，仍需要后续大样本的前瞻性研究来证实我们的结果。综上所述，与单纯使用二甲双胍相比，二甲双胍联合达格列净治疗不仅能够改善T2DM病人糖代谢水平，还能够显著改善其肝脏脂肪沉积、降低NAFLD发生风险，可为该类病人的临床治疗提供一定思路。
达格列净对2型糖尿病病人肝脏脂肪含量及胱抑素C的影响
Effects of dapagliflozin on liver fat content and cystatin C in type 2 diabetes patients
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摘要:
目的比较使用达格列净+二甲双胍联合用药与单纯使用二甲双胍治疗对2型糖尿病病人肝脏脂肪含量(LFC)和胱抑素C(Cys C)水平的影响。 方法选取住院病人121例，按照治疗方案不同分为二甲双胍治疗组(甲组, n=51)和二甲双胍联合达格列净治疗组(乙组，n=70)，所有病人均连续稳定使用上述治疗方案达半年以上，利用氢质子磁共振波谱法检测LFC，血清Cys C水平使用免疫比浊法进行检测，收集病人的一般人口学资料及实验室检测指标数据。分析不同实验室指标与LFC的关联，探讨不同治疗方式及其他实验指标对LFC和Cys C的影响。 结果2组病人的年龄、性别构成比、患病时长和体质量指数(BMI)的差异均无统计学意义(P>0.05)；与甲组相比，乙组病人的LFC、血清Cys C水平、总胆固醇(TC)均明显降低(P < 0.05~P < 0.01)，但三酰甘油(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL)均升高(P < 0.05)；甲组的非酒精性脂肪肝(90.2%)比例高于乙组(30.0%)(P < 0.01)；相关分析结果发现，BMI、空腹血糖(FBG)和Cys C均与LFC存在关联(P < 0.05~P < 0.01)。以LFC为因变量，BMI、FBG、Cys C、病程、TC、TG和药物治疗作为自变量进行多元线性回归分析，发现与甲组相比，乙组可降低0.440个单位的LFC(P < 0.01)；同时以Cys C为因变量，BMI、FBG、LFC、病程、TC、TG和药物治疗作为自变量进行多元线性回归分析，与甲组相比，乙组联合用药能够降低0.689个单位的血清Cys C(P < 0.01)。 结论二甲双胍联合达格列净能有效降低2型糖尿病病人LFC、血清Cys C水平，是LFC、血清Cys C的重要影响因素。 Abstract:ObjectiveTo compare the impact of combined therapy with dapagliflozin and metformin versus metformin monotherapy on liver fat content (LFC) and cystatin C (Cys C) levels in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). MethodsA total of 121 inpatients with T2DM were enrolled.Patients were divided into metformin monotherapy group (group A, n=51) and dapagliflozin combined with metformin therapy group (group B, n=70) based on their treatment regimen.All patients had been continuously and stably using their respective treatment regimens for more than six months, the levels of LFC were measured using 1H-magnetic resonance spectroscopy, and serum Cys C levels were assessed using the immunoturbidimetric method.The detailed information of basic demographic and laboratory indexes were collected.The correlations between different laboratory parameters and LFC were analyzed, and the effects of different treatment modalities and other laboratory indicators on LFC and Cys C were explored. ResultsThere were no statistically significant differences in age, gender composition, disease duration, and body mass index (BMI) between the two groups (P>0.05).Compared to the group A, patients in the group B showed a significant reduction in LFC, serum Cys C levels and total cholesterol (TC) (P < 0.05 to P < 0.01), but had the increases of triglycerides (TG) and very low-density lipoprotein (VLDL) (P < 0.05).The proportion of nonalcoholic fatty liver disease was higher in the group A (90.2%) than that in the group B (30.0%) (P < 0.01).Further correlation analysis revealed that BMI, fasting blood glucose (FBG), and Cys C were associated with LFC (P < 0.05 to P < 0.01).Using LFC as the dependent variable and BMI, FBG, Cys C, disease duration, TC, TG, and medication as independent variables in multiple linear regression analysis, it was found that compared to metformin monotherapy, combined dapagliflozin and metformin therapy reduced LFC by 0.440 units (P < 0.01).Similarly, when using Cys C as the dependent variable and BMI, FBG, LFC, disease duration, TC, TG, and medication as independent variables in multiple linear regression analysis, it was found that combined metformin and dapagliflozin therapy reduced serum Cys C by 0.689 units compared to metformin monotherapy (P < 0.01). ConclusionsThe combined therapy with metformin and dapagliflozin can effectively reduce the levels of LFC and serum Cys C in T2DM patients, suggesting that such treatment pattern is an important factor influencing LFC and serum Cys C. -
Key words:
- type 2 diabetes mellitus /
- dapagliflozin /
- cystatin C /
- liver fat content
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表 1 不同药物治疗组间临床特征比较(x ±s)
分组 n 年龄/岁 女 男 BMI/(kg/m2) 患病时间/年 SBP/mmHg DBP/mmHg 甲组 51 56.37±9.25 22 29 25.86±3.76 6.83±6.06 138.02±17.19 85.18±12.91 乙组 70 56.24±8.61 34 36 25.20±3.20 8.29±6.45 138.94±16.56 83.87±9.80 t — 0.08 0.35* 0.24 1.26 0.30 0.63 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 分组 n FBG/(mmol/L) HbA1c/% 总胆红素/(μmol/L) AST/(U/L) ALT/(U/L) TG/(mmol/L) 甲组 51 7.24±1.89 7.30 (6.70, 8.90) 16.54±6.38 18.00 (16.00, 20.00) 22.00±14.45 1.52 (1.09, 1.95) 乙组 70 7.96±1.88 7.80 (7.20, 8.70) 15.89±6.06 19.00 (14.75, 21.25) 25.66±21.05 1.74 (1.34, 2.43) t — 0.31 1.35# 0.57 0.26# 1.07 2.19# P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 分组 n TC/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) VLDL-C/(mmol/L) Cr/(μmol/L) LFC/% Cys C/(mg/ L) 甲组 51 4.50±1.01 1.13±0.30 2.79±0.81 0.30 (0.22, 0.39) 65.31±14.24 19.71 (13.75, 31.30) 1.02±0.17 乙组 70 4.10±1.07 1.04±0.26 2.66±0.90 0.35 (0.27, 0.49) 60.80±15.03 3.10 (1.98, 18.97) 0.72±0.22 t — 2.05 1.87 0.83 2.16# 1.67 5.39# 8.18 P — <0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.01 <0.01 *示χ2值；#示Z值 
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表 2 LFC与一般人口学和临床特征的相关分析
LFC LFC LFC 参数 r 参数 r 参数 r 年龄 0.067 HbA1c -0.082 HDL-C 0.106 BMI -0.245** TBIL -0.051 LDL-C -0.010 Duration 0.022 AST 0.025 VLDL-C -0.150 SBP -0.139 ALT -0.087 Cr -0.079 DBP -0.058 TG -0.152 Cys C 0.247** FBG -0.215* TC 0.089 *示P<0.05，**示P<0.01
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表 3 多元线性回归分析LFC预测因素
自变量 B 95%CI P VIF Constant — — < 0.01 — BMI -0.027 -0.822~0.598 >0.05 1.078 FBG -0.124 -2.240~0.380 >0.05 1.080 TC 0.073 -1.426~3.433 >0.05 1.169 TG 0.055 -1.294~2.421 >0.05 1.160 Cys C -0.138 -6.218~4.403 >0.05 1.624 患病时间 0.075 -0.216~0.558 >0.05 1.030 药物治疗 -0.440 -2.167~6.332 < 0.01 1.758
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表 4 多元线性回归分析Cystatin C预测因素
自变量 B 95%CI P VIF Constant — — < 0.01 — BMI 0.059 -0.006~0.015 >0.05 1.095 FBG 0.093 -0.008~0.032 >0.05 1.158 LFC -0.111 -0.005~0.001 >0.05 1.231 TC 0.103 -0.012~0.059 >0.05 1.157 TG 0.087 -0.012~0.042 >0.05 1.151 患病时间 0.056 -0.004~0.008 >0.05 1.031 药物治疗 -0.689 -1.424~0.258 < 0.01 1.367
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