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妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是严重危害母婴健康的妊娠期特有代谢性疾病，胰岛素抵抗是GDM发病的主要机制之一，与胎儿生长发育受限、早产、流产等不良妊娠结局有关[1]。人吻素-1(Kisspeptin)是多肽类激素，具有调控生殖系统功能，在妊娠代谢调节中发挥重要作用，现有研究发现血清Kisspeptin水平在GDM病人中明显升高，高水平Kisspeptin可能促使了GDM的发生和进展[2]。促代谢因子(Betatrophin)表达于人体肝脏组织，其过表达可抑制肝糖异生，促进糖原合成，现代研究证实Betatrophin参与GDM和代谢综合征的发生和进展[3]。目前Kisspeptin、Betatrophin与GDM胰岛素抵抗的研究较为少见，其关系尚不明确，本研究设计对照研究，观察GDM病人和正常孕育孕妇血清Kisspeptin、Betatrophin水平差异，并分析其与胰岛素抵抗的关系，旨在为临床诊断和治疗提供参考。
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本研究获得我院伦理委员会批准。选择2018年5月至2019年4月我院妇产科门诊收治的86例GDM病人(GDM组)，纳入标准：(1)首次确诊GDM，符合2014年《妊娠期糖尿病诊治指南》诊断标准[4]；(2)单活胎妊娠；(3)年龄20~39周岁；(4)孕前无糖尿病、高血压、心脏病、高血脂症等疾病。排除标准：(1)伴妊娠期高血压、肝内胆汁淤积、妊娠剧吐、心脏病等合并症; (2)经B超证实双胎及以上妊娠; (3)伴肝、肾、心、肺等功能不全、血液系统、免疫系统疾病; (4)并发胎盘早剥、胎膜早破、感染、羊水异常等妊娠期并发症。GDM组年龄21~38岁，平均(28.31±5.49)岁；采样孕周24~28周，平均(26.04±1.84)周；孕前体质量指数(BMI)20~24 kg/m2，平均(22.03±1.06)kg/m2；孕次0~5次，平均(3.35±0.61)次；产次0~3次，平均(1.54±0.29)次；新生儿出生体质量3 202~4 316 g，平均(3 512.42±261.25)g。另选择同期我院妇产门诊接诊的60名正常妊娠孕妇(NGT组)，均经检测糖耐量正常，并排除妊娠期合并症和并发症、系统性疾病、感染等。年龄20~39岁，平均(28.43±5.52)岁；采样孕周23~29周，平均(26.15±1.83)周；孕前BMI 21~24 kg/m2，平均(22.05±1.04) kg/m2；孕次0~6次，平均(3.41±0.62)次；产次0~4次，平均(1.57±0.31)次；新生儿出生体质量3 152~4 415 g，平均(3 516.24±260.47)g。2组病人年龄、采样孕周、孕前BMI、孕次、产次、新生儿出生体质量等一般资料均具有可比性。
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所有受试者均采集清晨空腹静脉血5 mL，经室温凝固后取血清于离心管，置于TDZ4-WS低速自动平衡离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司)4 ℃ 3 000 r/min离心15 min(离心半径10 cm)，取血浆保存于-80 ℃超低温冰箱(Thermo Fisher公司)。酶联免疫吸附试验检测血清Kisspeptin、Betatrophin水平，Betatrophin试剂盒购于博士德生物工程公司，Kisspeptin试剂盒购于STAGO公司。雅培I2000型全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂检测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)，稳态模型法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。免疫透射比浊法检测糖化血红蛋白(HbA1c)水平。罗氏Modular全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。本研究检测项目均由我院检验中心完成。
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采用t检验、相关分析及线性回归。
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GDM组PFG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TC、TG均高于NGT组(P < 0.01)，HDL-C、LDL-C与NGT组比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n FPG/(mmol/L) FINS/(mmol/L) HOMA-IR HbAlc/% TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) GDM组 86 6.52±2.65 10.24±3.26 3.95±0.63 9.89±3.28 5.71±0.85 2.85±0.33 2.13±0.29 2.52±0.52 NGT组 60 3.62±0.51 7.21±1.09 2.02±0.35 5.13±1.02 4.26±0.24 2.11±0.26 2.21±0.31 2.41±0.31 t — 8.36 6.93 21.51 10.87 12.85 14.51 1.59 1.45 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 >0.05 表 1 2组糖脂代谢指标水平比较(x±s)
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GDM组血清Kisspeptin、Betatrophin水平均高于NGT组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n Kisspeptin/(ng/mL) Betatrophin/(pg/mL) GDM组 86 66.75±12.35 313.25±61.25 NGT组 60 32.15±6.49 241.25±35.26 t — 19.86 8.20 P — < 0.01 < 0.01 表 2 2组血清Kisspeptin、Betatrophin水平比较(x±s)
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Pearson相关性分析血清Kisspeptin、Betatrophin水平与TC、TG、PFG、FINS、HOMA-IR呈正相关关系(P < 0.01)，与BMI、HDL-C、LDL-C、HbAlc无相关性(P>0.05)(见表 3)。Kisspeptin与Betatrophin之间呈正相关关系(r=0.326，P < 0.05)。
指标 Kisspeptin Betatrophin r P r P BMI 0.169 >0.05 0.134 >0.05 TC 0.435 < 0.01 0.471 < 0.01 TG 0.464 < 0.01 0.502 < 0.01 HDL-C 0.106 >0.05 0.056 >0.05 LDL-C 0.012 >0.05 0.035 >0.05 PFG 0.367 < 0.01 0.391 < 0.01 FINS 0.485 < 0.01 0.499 < 0.01 HOMA-IR 0.542 < 0.01 0.576 < 0.01 HbAlc 0.192 >0.05 0.183 >0.05 表 3 血清Kisspeptin、Betatrophin水平与临床指标相关系数
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以HOMA-IR为因变量，年龄、孕周、孕前BMI、孕次、产次、TC、TG、LDL-C、HDL-C为自变量，建立多重线性回归方程，逐步法排除无关变量，最终TC、TG、Kisspeptin、Betatrophin均与GDM病人HOMA-IR独立相关(P < 0.05~ P < 0.01)(见表 4)。
变量 B SE B′ t P TC 0.492 0.116 0.564 4.24 < 0.01 TG 0.503 0.137 0.426 3.67 < 0.05 Kisspeptin 0.671 0.182 0.626 3.69 < 0.05 Betatrophin 0.886 0.167 0.813 5.31 < 0.01 表 4 各变量与GDM病人胰岛素抵抗相关性
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GDM是妊娠期间首次发现的以糖代谢异常为主的内分泌紊乱性疾病，随着我国二胎政策的全面开放，高龄孕妇逐渐增加，GDM发病率不断增高。胰岛功能减退、胰岛素抵抗是GDM的主要发病机制，现有研究发现GDM病人较正常妊娠孕妇存在更严重的胰岛素抵抗，且随孕周的增加胰岛素抵抗水平逐渐增加[5-6]。本研究GDM组病人PFG、FINS、HOMA-IR、HAb1c水平明显高于NGT组，证实GMD病人存在明显高胰岛素血症和胰岛素抵抗。长期高血糖将导致早产、胎膜早破、流产等不良妊娠结局发生风险增加，危害母婴安全，因此研究GDM发病机制有望揭示GDM病因，可为临床治疗提供指导，同时对改善母婴结局具有十分重要的意义。
胰岛素抵抗是妊娠期生理性代谢变化，妊娠中后期孕妇体内雌激素、孕激素水平逐渐升高，可发挥拮抗胰岛素作用，导致靶器官对胰岛素敏感性降低，胰岛功能衰退和胰岛素抵抗，并代偿性分泌大量胰岛素以维持血糖水平稳定，但是当这一平衡机制破坏时可出现一系列GDM症状，胰岛素抵抗是GDM的病理生理基础[7-8]。随着临床研究的深入，现有发现多种细胞因子参与了GDM胰岛素抵抗进程，其中包括胎盘激素(雌孕激素、催乳素、皮质醇等)、脂肪因子(瘦素、脂联素、内脂素等)以及炎性细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、C反应蛋白等)。Kisspeptin、Betatrophin在GDM胰岛素抵抗的报道较为少见，本研究通过检测GDM孕妇和NGT正常孕妇血清Kisspeptin、Betatrophin水平，发现其与GDM胰岛素抵抗存在一定关系。
Kisspeptin是KISS-1基因编码的具有C-末端精氨酸和苯丙氨酸序列的多肽，分布于下丘脑、垂体、肝脏、胰腺、小肠等多个组织中，Kisspeptin通过结合并激活特定受体Gq/G11蛋白偶联受体发挥作用，具有能量代谢调节、肿瘤抑制、青春期启动、性分化、内分泌调节作用，并可通过下丘脑-垂体-卵巢轴调控生殖系统功能[9-10]。Kisspeptin在胎盘中也有一定表达，妊娠期间自胎盘释放进入母体血液循环，可导致外周血液循环中Kisspeptin浓度升高，随着妊娠周期的增加Kisspeptin水平不断升高，Kisspeptin在妊娠期间发挥抑制滋养层侵袭、调节胚胎植入及胎盘后续发育等作用[11-12]。本研究显示GDM病人血清Kisspeptin水平明显高于NGT孕妇，说明Kisspeptin在GDM代谢调节中可能发挥重要机制，可能促使了GDM发病，KAPUSTIN等[9]同样发现GDM病人胎盘组织中Kisspeptin表达明显升高。Kisspeptin参与GMD发病的机制尚不十分清楚，研究显示胰高血糖素通过cAMP-PKA-CREB通路促使肝脏分泌Kisspeptin，导致胰岛β细胞功能受损[13]。本研究观察Kisspeptin水平与TC、TG、PFG、FINS、HOMA-IR呈正相关关系，与王卓群等[2]报道结果一致，说明Kisspeptin具有调节GDM糖脂代谢作用，其水平与GDM胰岛素抵抗呈正性线性相关。本研究回归分析显示Kisspeptin与GDM病人HOMA-IR独立相关，证实Kisspeptin在GDM病人胰岛素抵抗机制中的作用，但是具体作用机制尚不清楚。
Betatrophin是新发现的血管紧张素样蛋白家族成员，主要分布于肝脏组织中，具有调节糖脂代谢，促使胰岛β细胞增殖，改善糖耐量等作用[14]。近期研究发现2型糖尿病病人血清Betatrophin水平明显升高，并伴PFG和HbA1c等水平的升高[15]，提示Betatrophin具有促进胰岛β细胞分泌功能。Betatrophin水平升高被认为是对糖尿病病人血糖水平升高或胰岛素抵抗的防御机制。Betatrophin在GDM的发病机制尚未完全阐明，本研究观察GDM组血清Betatrophin水平高于NGT组，说明Betatrophin参与GDM发病过程。本研究发现Betatrophin水平与GDM病人TG、TC呈正相关关系，说明Betatrophin参与GDM脂质代谢异常过程。脂代谢和糖代谢紊乱是GDM病理表现之一，两者相辅相成，形成恶性循环，加重胰岛素功能衰退和胰岛素抵抗进程，Betatrophin作为新型糖脂代谢影响因子可能通过参与糖脂代谢过程在GDM发生发展中发挥关键作用。本研究观察Betatrophin水平与PFG、FINS、HOMA-IR呈正相关关系，说明Betatrophin与GDM胰岛素抵抗相关。YILMAZ等[16]研究显示GDM病人血清Betatrophin浓度与年龄、BMI、PFG、HOMA-IR呈显著正相关关系。Betatrophin在GDM的调节机制尚不十分清楚，有学者认为Betatrophin水平升高是胰岛素抵抗地代偿性反应[17]，Betatrophin在高胰岛素水平糖尿病病人中是升高的，低水平胰岛素不能刺激Betatrophin的产生，高胰岛素通过P13K/Akt通路调控Betatrophin表达。本研究回归分析显示Betatrophin与GDM病人胰岛素抵抗存在密切关系，证实Betatrophin在GDM胰岛素抵抗中的作用，提示Betatrophin水平可反映GDM胰岛素抵抗状态，为临床诊治提供一定参考和借鉴。本研究相关性分析显示Kisspeptin、Betatrophin水平呈正相关关系，提示Kisspeptin、Betatrophin在GDM发病过程和胰岛素抵抗中发挥协同作用机制和功能联系，但是两者作用机制尚不清楚，尚待更多临床研究和基础研究加以证实。
综上，GDM病人血清Kisspeptin、Betatrophin水平均明显增高，两者水平均与GDM胰岛素抵抗存在密切关系，Kisspeptin、Betatrophin可能成为GDM诊断和胰岛素抵抗状态评估的辅助指标。本研究不足之处在于样本例数较少，未对GDM孕期Kisspeptin、Betatrophin动态变化进行评估，整个妊娠过程Kisspeptin、Betatrophin与GDM糖脂代谢，胰岛素抵抗的关系尚不明确，有待进一步收集临床数据补充。
血清Kisspeptin、Betatrophin水平与妊娠期糖尿病病人胰岛素抵抗的相关性分析
Correlation between serum Kisspeptin, Betatrophin levels and insulin resistance in gestational diabetes mellitus patients
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摘要:
目的探讨血清人吻素-1(Kisspeptin)、促代谢因子(Betatrophin)水平与妊娠期糖尿病(GDM)病人胰岛素抵抗的相关性。 方法选择86例GDM病人(GDM组)和60例正常妊娠孕妇(NGT组)，均检测血清Kisspeptin、Betatrophin水平，分析其与GDM发生胰岛素抵抗的相关性。 结果GDM组空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、糖化血红蛋白(HbAlc)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、Kisspeptin、Betatrophin水平高于NGT组(P < 0.01)，Pearson相关性分析血清Kisspeptin、Betatrophin水平与TC、TG、PFG、FINS、HOMA-IR呈正相关关系(r=0.367~0.576，P < 0.01)，Kisspeptin与Betatrophin之间呈正相关关系(r=0.326，P < 0.05)。多重线性回归分析Kisspeptin(B=0.671)、Betatrophin(B=0.886)均与GDM病人HOMA-IR独立相关(P < 0.05~P < 0.01)。 结论GDM病人血清Kisspeptin、Betatrophin水平明显升高，Kisspeptin、Betatrophin水平均与GDM病人胰岛素抵抗存在正线性相关关系。 Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between serum Kisspeptin, Betatrophin levels, insulin resistance in patients with gestational diabetes mellitus (GDM). MethodsA total of 86 GDM patients (GDM group) and 60 normal pregnant women (NGT group) were selected.Serum Kisspeptin and Betatrophin levels were detected.The correlation between serum Kisspeptin, Betatrophin levels and insulin resistance in GDM was analyzed. ResultsThe levels of fasting plasma glucose (FPG), fasting insulin (FINS), homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR), hemoglobin A1c (HbA1c), total cholesterol (TC), triglycerides (TG), Kisspeptin and Betatrophin in the GDM group were higher than those in the NGT group (P < 0.01).Pearson correlation analysis showed that serum Kisspeptin and Betatrophin levels were positively correlated with TC, TG, PFG, FINS and HOMA-IR (r=0.367-0.576, P < 0.01), and Kisspeptin was positively correlated with Betatrophin (r=0.326, P < 0.05).Multiple linear regression analysis results showed that Kisspeptin (B=0.671) and Betatrophin (B=0.886) were independently correlated with HOMA-IR in patients with GDM (P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsSerum Kisspeptin and Betatrophin levels are significantly increased in GDM patients, and there is a positive linear correlation between Kisspeptin, Betatrophin levels and insulin resistance in GDM patients. -
表 1 2组糖脂代谢指标水平比较(x±s)
分组 n FPG/(mmol/L) FINS/(mmol/L) HOMA-IR HbAlc/% TC/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) GDM组 86 6.52±2.65 10.24±3.26 3.95±0.63 9.89±3.28 5.71±0.85 2.85±0.33 2.13±0.29 2.52±0.52 NGT组 60 3.62±0.51 7.21±1.09 2.02±0.35 5.13±1.02 4.26±0.24 2.11±0.26 2.21±0.31 2.41±0.31 t — 8.36 6.93 21.51 10.87 12.85 14.51 1.59 1.45 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 >0.05 
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表 2 2组血清Kisspeptin、Betatrophin水平比较(x±s)
分组 n Kisspeptin/(ng/mL) Betatrophin/(pg/mL) GDM组 86 66.75±12.35 313.25±61.25 NGT组 60 32.15±6.49 241.25±35.26 t — 19.86 8.20 P — < 0.01 < 0.01
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表 3 血清Kisspeptin、Betatrophin水平与临床指标相关系数
指标 Kisspeptin Betatrophin r P r P BMI 0.169 >0.05 0.134 >0.05 TC 0.435 < 0.01 0.471 < 0.01 TG 0.464 < 0.01 0.502 < 0.01 HDL-C 0.106 >0.05 0.056 >0.05 LDL-C 0.012 >0.05 0.035 >0.05 PFG 0.367 < 0.01 0.391 < 0.01 FINS 0.485 < 0.01 0.499 < 0.01 HOMA-IR 0.542 < 0.01 0.576 < 0.01 HbAlc 0.192 >0.05 0.183 >0.05
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表 4 各变量与GDM病人胰岛素抵抗相关性
变量 B SE B′ t P TC 0.492 0.116 0.564 4.24 < 0.01 TG 0.503 0.137 0.426 3.67 < 0.05 Kisspeptin 0.671 0.182 0.626 3.69 < 0.05 Betatrophin 0.886 0.167 0.813 5.31 < 0.01
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