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孕妇在妊娠20周后出现新发高血压病和蛋白尿或无蛋白尿但出现其他严重症状时，称为子痫前期(preeclampsia，PE)。2019年ACOG妊娠期高血压疾病妇产科医师临床管理指南中指出，15%妊娠期高血压病人将进展为子痫前期或者子痫。以往PE按照轻、重程度可分为轻度PE和重度PE，现在主要按照发病时间分为早发型PE及晚发型PE，并提出有严重症状的PE和无严重症状的PE。PE是初产妇的主要疾病, 虽然目前发病率尚不明确，但有研究报道其发病率为6%~8%[1]。健康孕妇体内处于一种高凝状态，这主要与病人体内凝血因子的增加和纤溶活性降低有关，这些主要是为了预防产时和产后出现机体的正常生理变化，但是PE病人凝血及纤溶系统平衡异常失调，可能与抗凝与血管内皮细胞损伤、纤溶-抗纤溶因子、凝血-抗凝血因子发生改变有关。基于这一理论，本实验主要回顾性分析早发型、晚发型PE孕妇及健康孕妇凝血功能指标及血小板参数等指标差异，探讨这些指标对于PE的意义，从而做到对PE病人早发现、早预防、早治疗。
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采用回顾性分析的方法选取2018年6月至2019年6月蚌埠市第三人民医院符合PE诊断的孕妇78例为观察组。纳入标准：早发型、晚发型PE的诊断标准参照第九版《妇产科学》[3]。排除标准：患有内分泌功能异常、血栓及相关性疾病史或家族史、肝肾疾病病人、双胎、口服避孕药史、不良妊娠史、既往具有高血压史、近期服用过纤溶药、糖尿病、正在治疗的PE病人。观察组病人年龄(27.83±4.66)岁，孕周(33.25±5.73)周。按照发病时间分为观察组1(早发型PE组, 20~ < 34周)和观察组2(晚发型PE组，孕周≥34周)。同时选取2018年6月至2019年6月期间在我院产检的健康孕妇80例作为对照组，年龄(27.16±4.83)岁，孕周(33.03±6.42)周。对照组同样按照孕周分为对照组1(孕周20~ < 34周)40例及对照组2(孕周≥34周)40例。观察组和对照组年龄、孕周均具有可比性。本研究入组对象均签署知情同意书，并获蚌埠市第三人民医院伦理委员会审批通过。
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全部受试者清晨空腹采静脉血1.8 mL, 加入含0.2 mL 109 mmol/L枸橼酸钠的真空抗凝管中立即混匀，3 000 r/min离心15 min后收集血浆，在采血2 h内测量完毕。
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血压采用袖带加压法；采用美国贝克曼库尔特ACL9000型全自动血凝仪检测凝血指标：凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)。日立7600型全自动生化仪检测D-二聚体(D-D)，美国贝克曼库尔特ACL9000型全自动血凝仪检测血小板计数(PTL)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)。
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采用方差分析、q检验、t检验和Pearson相关分析。
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观察组1 BMI、D-D、SBP、DBP、MPV高于对照组1(P < 0.01)。观察组2 BMI、SBP、DBP高于对照组2(P < 0.01)。观察组1 D-D高于观察组2(P < 0.01)。对照组2 BMI、D-D、DBP、MPV高于对照组1(P < 0.05~P < 0.01)。观察组BMI、D-D、SBP、DBP、MPV水平高于对照组(P < 0.01)(见表 1、2)。
分组 n BMI/(kg/m2) D-D/(μg/mL) SBP/mmHg DBP/mmHg PLT/(×109/L) MPV/fL PDW/% 观察组1 39 29.06±4.29 1.80±1.09 154.69±13.69 102.35±8.98 201.02±68.25 11.14±1.48 14.40±3.13 观察组2 39 30.74±4.03 1.13±0.42** 153.36±9.97 98.92±9.08 226.28±65.12 10.99±1.01 13.61±2.73 对照组1 40 24.83±3.37**## 0.46±0.39**## 121.20±10.32**## 73.38±8.94**## 217.40±48.27 10.19±0.92**## 12.47±3.13 对照组2 40 27.66±3.12##ΔΔ 1.26±0.60**ΔΔ 124±10.48**## 77.18±7.60**##Δ 218.35± 57.48 10.84±1.08Δ 14.02±3.85 F — 17.83 25.74 104.05 114.98 1.21 5.33 2.64 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 MS组内 — 13.890 0.466 125.559 75.110 3622.555 1.302 10.491 q检验：与观察组1比较**P < 0.01；与观察组2比较##P < 0.01；与对照组1比较ΔP < 0.05ΔΔP < 0.01; 表 1 各组BMI、D-D、SBP、DBP、DBP、PLT、MPV、PDW水平比较(x±s)
分组 n BMI/(kg/m2) D-D/(μg/mL) SBP/mmHg DBP/mmHg PLT/(×109/L) MPV/fL PDW/% 观察组 78 29.90±4.22 1.47±0.88 154.03±11.92 100.64±9.14 213.65±67.48 11.07±1.27 14.01±2.95 对照组 80 26.25±3.53 0.87±0.65 123.00±10.50 75.25±8.48 217.88±52.74 10.52±1.05 13.25±3.58 t — 5.90 4.88 17.31 18.04 0.44 2.95 1.46 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 表 2 观察组与对照组BMI、D-D、SBP、DBP、DBP、PLT、MPV、PDW水平比较(x±s)
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观察组1 PT、INR、APTT、FIB、TT与对照组1比较差异有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。观察组2 PT、INR、FIB、TT与对照组2比较差异有统计学意义(P < 0.01)。观察组1 TT与观察组2组比较差异有统计学意义(P < 0.05)。对照组1 FIB、TT与对照组2比较差异有统计学意义(P < 0.01)。观察组PT、INR、APTT、FIB、TT与对照组比较差异有统计学意义(P < 0.01)(见表 3、4)。
分组 n PT/s INR APTT/s FIB/(g/L) TT/s 观察组1 39 9.95±0.65 0.86±0.05 26.16±3.02 4.18±1.02 14.47±1.69 观察组2 39 10.16+0.50 0.88±0.05 26.85±2.83 4.49±1.15 13.48±1.27* 对照组1 40 10.70±0.70**## 0.95±0.06**## 29.01±3.18**## 4.67±0.94* 13.03±0.92** 对照组2 40 10.85±0.88**## 0.96±0.07**## 27.84±2.28* 6.32±3.34**##ΔΔ 11.71±3.44**##ΔΔ F — 14.94 29.05 7.50 10.05 12.03 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 0.486 0.003 8.104 3.632 4.314 q检验：与观察组1比较*P < 0.05, **P < 0.01；与观察组2比较##P < 0.01；与对照组1比较ΔP < 0.05，ΔΔP < 0.01 表 3 各组PT、INR、APTT、FIB、TT指标比较(x±s)
分组 n PT/s INR APTT/s FIB/(g/L) TT/s 观察组 78 10.06±0.59 0.87±0.05 26.51±2.93 4.34±1.10 13.98±1.57 对照组 80 10.78±0.80 0.96±0.07 28.43±2.82 5.50±5.29 12.37±2.60 t — 6.44 9.13 4.20 3.67 4.68 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 4 观察组与对照组PT、INR、APTT、FIB、TT指标比较(x±s)
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PE病人D-D与孕周、PT、INR、APTT、TT、PLT均呈负相关关系(r=-0.289、-0.235、-0.247、-0.236、-0.351、-0.286，P < 0.05~P < 0.01)。PE病人D-D与FIB、MPV、PDW无相关性(P>0.05)。
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PE是一种与妊娠相关的疾病，它会增加围产期的发病率和死亡率，有研究[4-5]报道称PE的发病率高达5%~8%，导致全球每年约有5万名产妇死于PE及其并发症，它与围产期的发病率、死亡率的增加以及增加孕产期健康风险有关[6]。但到目前为止PE的发病机制仍没有明确，但是凝血及纤维蛋白溶解系统障碍是PE的主要特征。妊娠早期胎盘异常侵袭和胎盘源性不良因素的释放被认为是妊娠晚期涉及许多系统和器官的母体血管内皮细胞广泛损伤和全身炎症反应的主要原因。孕妇的子宫-胎盘循环和器官灌注主要靠凝血和抗凝之间的平衡来调节，适当增加血液凝固可以减少健康孕妇产后出血及其他并发症[7]。当这些平衡在PE病人中打破时，机体可能会发生微血栓阻塞。PE病人的超高凝状态也可能导致系统性代谢紊乱以及多器官功能障碍，甚至可能威胁到母亲和胎儿的生命。迄今为止, 除适时终止妊娠外，没有有效的PE治疗方法。因此，鉴于PE病人具有凝血和纤维蛋白溶解系统障碍，寻找一种可以可靠表达PE孕妇凝血和纤维蛋白溶解状态的生物学标志物，将在早期预防和干预中发挥重要作用。近年来，不同受试者的研究表明，许多指标，如D-D[8]、PDW[9]等是PE的理想生物学标志物。然而，由于对凝血功能的多种影响，有许多相互矛盾的结论。
D-D是由纤维蛋白原水解产生的特异性降解产物，并且被认为是血栓形成和纤维蛋白溶解活性的间接标志物。D-D浓度可以反映PE病人超高凝状态和活化纤维蛋白溶解状态的动态变化。林荣等[10]发现重度PE孕妇血浆D-D值明显高于正常孕妇，并且孕妇产后出血量及新生儿NICU入住率显著高于正常孕妇。这与我们的研究结果有些不同，我们的研究结果显示早发型PE孕妇D-D值高于孕周相匹配的健康孕妇，而晚发型PE孕妇与孕周相匹配的正常孕妇之间差异无统计学意义，这里有趣的是我们将早发型及晚发型PE孕妇放到一起与所有正常孕妇相比后，差异有统计学意义，PE孕妇D-D值高于正常孕妇。这样我们的实验结果就与大多数研究结果相一致，但我们对此有不同的看法，以往研究[11]表明随着孕周的增加，正常孕妇的D-D值就是在升高，那么晚发型PE孕妇D-D值的升高能否代表是PE所造成的还是生理性的升高，就不那么容易区分了。我们还发现早发型PE孕妇D-D值显著高于晚发型PE孕妇，而有的研究[12]提出早发型D-D值低于晚发型，但是我们还是倾向我们的结果，因为早发型PE发病早，病情随着孕周的增加会逐渐加重，病人机体的凝血及纤溶系统损伤程度会更加深，表现为凝血功能亢进，纤溶活性降低，多项研究[13-14]也证明了我们的结果早发型PE病人D-D值高于晚发型PE D-D值。因此检测D-D可以预测PE的发病时间。
PT代表着机体外源性凝血功能，APTT代表着机体内源性凝血功能，TT是内、外源性凝血途径的最后通路，其主要跟FIB相关[15]。妊娠时PT、APTT由于机体处于高凝状态，PT、APTT会缩短[16]，本研究发现PE病人的PT、APTT较正常妊娠病人有差异性，PE病人的血液凝血状态会明显高于正常的孕妇，所以PT、APTT较正常妊娠的孕妇而言会缩短，，不仅如此我们还发现了早发型PE的PT、APTT较晚发型PE也有统计学意义，这说明早发型PE的凝血状态较晚发型PE高。此项本研究较有创新性。在相关性研究中，本研究发现PE病人D-D与PT、INR、APTT、TT均呈负相关，说明D-D值可以作为预测PE病人凝血功能的生物学标志物。但是我们没有得出PE病人D-D值与FIB之间的关系，这与以往研究[17]结果D-D值与FIB呈正相关关系相矛盾，据报道[18]，FIB的浓度与PE的严重程度成比例地增加，但我们发现早发型PE病人FIB低于晚发型FIB，也低于孕周相匹配的正常组孕妇，差异有统计学意义。该结果说明PE病人的血栓形成和纤维蛋白溶解系统是经历复杂的变化而不是简单地增加促凝血物质。一方面，内源性凝血因子的合成由于肝功能亢进和血浆总蛋白减少，早发型PE病人肝脏中的因子和FIB可能不足。另一方面，PE病人的全身超高凝状态和弥漫性微血栓形成也可能耗尽大量的FIB，说明更加严重的早发型PE病人较晚发型PE病人凝血功能障碍更严重。
血小板主要参与止血和血栓形成，所以PLT、MPV、PDW是血栓性疾病和血小板活化的重要标志物。MAYER-PICKEL[19]认为子痫前期的特点是血小板消耗量增加，血小板总量持续性下降，MPV持续性上升。因此MPV可以作为预测PE的指标。亦有研究[20]指出PE病人较健康妊娠孕妇的PLT显著减少，MPV增加。本研究中发现观察组1的MPV、PDW高于对照组1，PLT差异无统计学意义，对照组2的MPV高于对照组1。有研究[21]发现，健康孕妇怀孕期间，PLT会下降，尤其是在孕晚期，可能的部分原因是血液稀释，部分原因是血小板活化增加和加速清除。本研究未发现PLT的差异性，可能是样本量较小或者是PE在PLT中的作用小于机体本身。本研究结果与文献[18]一致，病情更严重的早发型PE血小板生成过度，从而更容易产生微血栓，影响母婴结局。早发型PE病人较正常孕妇MPV、PDW的增加，说明外周血小板大量减少，血小板大小悬殊，导致血小板生成与消耗的平衡被打破，从而导致PE病人凝血活性增强出现微血栓。
综上所述，D-D、血小板参数、凝血功能在早发型、晚发型PE孕妇及健康孕妇之间存在着差异性，PE病人D-D值与PT、INR、APTT、TT具有相关性，D-D值可以作为预测PE的生物学标志物。
凝血功能指标及血小板参数与子痫前期的相关性研究
Correlation between coagulation function, platelet parameters and preeclampsia
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摘要:
目的分析病人凝血功能指标及血小板参数，探讨其对子痫前期（PE）的临床意义。 方法选取符合PE诊断的孕妇78例为观察组，并按照发病时间分为观察组1（早发型PE组，孕周20~ < 34周）和观察组2（晚发型PE组，孕周≥34周）。同时选取产检的健康孕妇80例作为对照组，对照组同样按照孕周分为对照组1（孕周20~ < 34周）和对照组2（孕周≥34周）。所有受试者采血和测血压，检测凝血功能指标、血小板参数。采用Pearson相关分析验证D-二聚体（D-D）与凝血功能指标之间的关系。 结果观察组1的体质量指数（BMI）、D-D、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW）值高于对照组1（P < 0.01）。观察组2 BMI、SBP、DBP值高于对照组2（P < 0.01）。观察组1 D-D值高于观察组2（P < 0.01）。对照组2 BMI、D-D、DBP、MPV水平高于对照组1（P < 0.05~P < 0.01）。观察组BMI、D-D、SBP、DBP、MPV水平高于对照组（P < 0.01）。观察组1凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、血浆纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）水平与对照组1比较差异有统计学意义（P < 0.05~P < 0.01）。观察组2 PT、INR、FIB、TT水平与对照组2比较差异有统计学意义（P < 0.01）。观察组1 TT与观察组2比较差异有统计学意义（P < 0.05）。对照组1 FIB、TT与对照组2比较差异有统计学意义（P < 0.01）。观察组PT、INR、APTT、FIB、TT水平与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.01）。PE病人D-D与孕周、PT、INR、APTT、TT、PLT均呈负相关关系（r=-0.289、-0.235、-0.247、-0.236、-0.351、-0.286，P < 0.05~P < 0.01）。PE病人D-D与FIB、MPV、PDW无明显相关性（P>0.05）。 结论早发型PE病人高凝血状态较晚发型PE病人更为明显，PE病人D-D与凝血功能密切相关，D-D可以作为预测PE发病的生物学标志物。 Abstract:ObjectiveTo analyze the coagulation function index and platelet parameters of patients, and explore their clinical significance in preeclampsia (PE). MethodsSeventy-eight pregnant women with PE were set as the observation group, and subdivided into the observation group 1 (early PE group, 20 weeks ≤gestational weeks < 34 weeks) and observation group 2 (late PE group, onset ≥34 weeks).At the same time, 80 healthy pregnant women were set as the control group, and subdivided into the control group 1 (20 weeks ≤gestational weeks < 34 weeks) and control group 2 (onset ≥34 weeks).The blood of all cases was collected, and the blood pressure was measured.The indicators of coagulation function and platelet parameters were detected.The correlation between D-dimer (D-D) and coagulation function indexes were analyzed using the Pearson test. ResultsThe body mass index (BMI), D-D, systolic pressure (SBP), diastolic pressure (DBP), mean platelet volume (MPV) and platelet distribution width (PDW) in observation group 1 were higher than those in control group 1 (P < 0.01).The BMI, SBP and DBP in observation group 2 were higher than those in control group 2 (P < 0.01).The D-D in observation 1 group was higher than that in observation group 2 (P < 0.01).The levels of BMI, D-D, DBP and MPV in control group 2 were higher than those in control group 1 (P < 0.05 to P < 0.01).The levels of BMI, D-D, SBP, DBP and MPV in observation group were higher than those in control group (P < 0.01).The differences of the levels of PT, INR, APTT, FIB and TT between the observation group 1 and control group 1 were statistically significant (P < 0.05 to P < 0.01).The differences of the levels of PT, INR, FIB and TT between the observation group 2 and control group 2 were statistically significant (P < 0.01).The difference of the level of TT between the observation group 1 and observation group 2 was statistically significant (P < 0.05).The differences of the levels of FIB and TT between the control group 1 and control group 2 were statistically significant (P < 0.01).The differences of the levels of PT, INR, APTT, FIB and TT between the observation group and control group were statistically significant (P < 0.01).The D-D in PE patients was negatively correlated with the levels of gestational weeks, PT, INR, APTT, and TT (r=-0.289, -0.235, -0.247, -0.236, -0.351, -0.286, P < 0.05 to P < 0.01), and the D-D was not correlated with the levels of FIB, MPV, and PDW in PE patients (P>0.05). ConclusionsThe high coagulation status in early PE patients is more obvious than that in late PE patients.The D-D in PE patients is closely related to coagulation function, and the D-D can be used as a biological marker to predict the incidence of PE. -
Key words:
- preeclampsia /
- D-dimer /
- coagulation function /
- platelet parameter
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表 1 各组BMI、D-D、SBP、DBP、DBP、PLT、MPV、PDW水平比较(x±s)
分组 n BMI/(kg/m2) D-D/(μg/mL) SBP/mmHg DBP/mmHg PLT/(×109/L) MPV/fL PDW/% 观察组1 39 29.06±4.29 1.80±1.09 154.69±13.69 102.35±8.98 201.02±68.25 11.14±1.48 14.40±3.13 观察组2 39 30.74±4.03 1.13±0.42** 153.36±9.97 98.92±9.08 226.28±65.12 10.99±1.01 13.61±2.73 对照组1 40 24.83±3.37**## 0.46±0.39**## 121.20±10.32**## 73.38±8.94**## 217.40±48.27 10.19±0.92**## 12.47±3.13 对照组2 40 27.66±3.12##ΔΔ 1.26±0.60**ΔΔ 124±10.48**## 77.18±7.60**##Δ 218.35± 57.48 10.84±1.08Δ 14.02±3.85 F — 17.83 25.74 104.05 114.98 1.21 5.33 2.64 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05 MS组内 — 13.890 0.466 125.559 75.110 3622.555 1.302 10.491 q检验：与观察组1比较**P < 0.01；与观察组2比较##P < 0.01；与对照组1比较ΔP < 0.05ΔΔP < 0.01; 
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表 2 观察组与对照组BMI、D-D、SBP、DBP、DBP、PLT、MPV、PDW水平比较(x±s)
分组 n BMI/(kg/m2) D-D/(μg/mL) SBP/mmHg DBP/mmHg PLT/(×109/L) MPV/fL PDW/% 观察组 78 29.90±4.22 1.47±0.88 154.03±11.92 100.64±9.14 213.65±67.48 11.07±1.27 14.01±2.95 对照组 80 26.25±3.53 0.87±0.65 123.00±10.50 75.25±8.48 217.88±52.74 10.52±1.05 13.25±3.58 t — 5.90 4.88 17.31 18.04 0.44 2.95 1.46 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 < 0.01 >0.05
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表 3 各组PT、INR、APTT、FIB、TT指标比较(x±s)
分组 n PT/s INR APTT/s FIB/(g/L) TT/s 观察组1 39 9.95±0.65 0.86±0.05 26.16±3.02 4.18±1.02 14.47±1.69 观察组2 39 10.16+0.50 0.88±0.05 26.85±2.83 4.49±1.15 13.48±1.27* 对照组1 40 10.70±0.70**## 0.95±0.06**## 29.01±3.18**## 4.67±0.94* 13.03±0.92** 对照组2 40 10.85±0.88**## 0.96±0.07**## 27.84±2.28* 6.32±3.34**##ΔΔ 11.71±3.44**##ΔΔ F — 14.94 29.05 7.50 10.05 12.03 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 0.486 0.003 8.104 3.632 4.314 q检验：与观察组1比较*P < 0.05, **P < 0.01；与观察组2比较##P < 0.01；与对照组1比较ΔP < 0.05，ΔΔP < 0.01
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表 4 观察组与对照组PT、INR、APTT、FIB、TT指标比较(x±s)
分组 n PT/s INR APTT/s FIB/(g/L) TT/s 观察组 78 10.06±0.59 0.87±0.05 26.51±2.93 4.34±1.10 13.98±1.57 对照组 80 10.78±0.80 0.96±0.07 28.43±2.82 5.50±5.29 12.37±2.60 t — 6.44 9.13 4.20 3.67 4.68 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01
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