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糖尿病是由多种因素相互作用导致的慢性疾病，其发病率正逐年增长，对人类的健康造成严重的威胁[1]。炎症因子会参与2型糖尿病的缓慢发展，导致机体血管内皮细胞功能出现紊乱，血管炎性反应发生，出现心脑血管疾病。目前临床医院研究的热点是如何有效地干预动脉粥样硬化的发生[2]。本研究选用肿瘤坏死因子(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)以及高迁移率蛋白B1(HMGB1)的水平作为研究指标，探讨其对2型糖尿病合并冠心病病人病情监测的指导意义。现作报道。
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选取2015年3月至2016年4月我院内分泌科、心内科住院病人110例作为本次研究对象，其中单纯2型糖尿病病人32例(A组)，病程(4.80±0.89)年；单纯冠心病病人38例(B组)，病程(5.02±0.88)年；糖尿病合并冠心病病人40例(C组)，病程(5.20±0.86)年；另随机选取45名健康体检者为健康对照组。B组和C组病人均进行冠状动脉造影；B组中单支病变病人12例，双支病变病人11例，三支病变病人15例；C组中单支病变病人12例，双支病变病人15例，三支病变病人13例。排除标准[3]：(1)肝、肾功能不全病人；(2)严重感染以及急性心肌炎的病人；(3)患有免疫系统疾病的病人。整个研究过程取得我院伦理委员会批准同意，并且经所有入选病人知晓且签署自愿书，各组性别、年龄、收缩压、舒张压、体质量指数(BMI)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)以及腰围差异均无统计学意义(P>0.05)，而4组三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 男 女 年龄/岁 收缩压/mmHg 舒张压/mmHg BMI/(kg/m2) 腰围/cm TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) 健康对照组 45 22 23 62.13±6.89 132.12±8.56 81.23±6.12 23.12±3.56 76.21±6.56 1.23±0.12 3.67±0.89 2.20±0.56 1.02±0.23 A组 32 17 15 62.10±8.12 132.56±9.12 81.56±9.02 23.56±6.12 75.98±6.59 2.98±0.23 5.69±0.80 3.80±0.80 1.08±0.23 B组 38 18 18 62.35±9.02 132.65±7.59 81.87±8.69 23.58±5.90 76.12±6.90 3.56±1.02 5.92±1.02 4.32±1.02 1.10±0.30 C组 40 21 19 62.45±8.89 132.69±9.02 81.68±8.59 23.88±6.12 76.54±9.89 4.60±1.10 6.32±1.30 4.89±0.68 1.13±0.17 F — 0.19△ 0.02 0.04 0.05 0.14 0.04 146.01 57.13 96.30 2.04 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 MS组内 — — 67.717 73.556 65.179 29.586 58.384 0.583 1.054 0.597 0.056 △示χ2值 表 1 各组一般资料比较(x±s)
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对接受研究的病人禁食8 h后，抽取晨间空腹静脉血5 mL，置入常规试管中离心，取血清置于-70 ℃冰箱中保存，等待检测hs-CRP、TNF-α以及HMGB1水平。采用酶联免疫吸附法(ELISA)对TNF-α、HMGB1进行测定，由深圳晶锐生物科技有限公司提供，具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行；血清hs-CRP水平的测定采用免疫比浊法进行，试剂盒由万能达生物科技有限公司提供，操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。采用改良的Gensini方法[4]对病人的冠状动脉病变程度进行评分，其中无狭窄计为0分；1%~24%狭窄计为1分；25%~49%计为2分；50%~74%计为3分；75%~99%计为4分；完全闭塞计为5分。
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采用χ2检验、方差分析、q检验和相关分析。
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各组间血清hs-CRP、TNF-α和HMGB1水平差异均有统计学意义(P < 0.01)，其中C组显著高于B组，B组显著高于A组，A组显著高于健康对照组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n Hs-CRP/(mg/L) TNF-α/(ng/L) HMGB1/(μg/L) 健康对照组 45 2.56±0.42 35.56±8.12 2.98±0.23 A组 32 4.56±0.89** 89.45±12.23** 5.68±1.02** B组 38 6.58±1.02**## 112.03±16.02**## 7.89±2.01**## C组 40 8.45±1.56**##△△ 132.02±20.12**##△△ 9.02±1.89**##△△ F — 245.89 633.09 140.13 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.098 21.736 2.142 q检验：与健康对照组比较**P < 0.01；与A组比较##P < 0.01；与B组比较△△P < 0.01 表 2 各组血清hs-CRP、TNF-α和HMGB1相关指标比较(x±s)
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随着冠状动脉病变支数增加，糖尿病合并冠心病病人的血清TNF-α、hs-CRP、HMGB1表达水平升高，单支病变组和双支病变组病人的TNF-α、hs-CRP和HMGB1水平差异无统计学意义(P>0.05)，其余各组病人各指标之间差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 3)。
分组 n TNF-α/(ng/L) hs-CR/(mg/L) HMGB1/(μg/L) Gensini积分 单支病变组 12 145.23±21.02 7.95±1.23 7.82±1.30 3.02±0.45 双支病变组 15 162.45±20.13 8.19±1.02 8.19±1.08 7.68±1.02** 三支病变组 13 178.12±23.89** 10.23±2.02**## 13.26±3.02**## 10.59±2.10**## F — 7.18 9.42 30.92 96.20 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 469.786 2.167 3.902 1.884 q检验：与单支病变组比较** P < 0.01；与双支病变组比较##P < 0.01 表 3 冠状动脉病变程度与TNF-α、hs-CRP以及HMGB1水平表达比较(x±s)
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治疗后，血清空腹血糖水平和hs-CRP与TNF-α呈正相关(r=0.905和r=0.930，P < 0.01)；血清HMGB1水平和hs-CRP与TNF-α呈正相关(r=0.812和r=0.802，P < 0.05)；Gensini积分和血清HMGB1水平呈正相关(r=0.861，P < 0.05)。
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糖尿病为慢性炎症性疾病，TNF-α、hs-CRP以及HMGB1等炎症因子都贯穿2型糖尿病以及其并发症的始终，对病人病情严重程度以及预后都具有重要的临床指导意义[5]。糖尿病的并发症是导致心脑血管事件的主要原因，并且该心脑血管疾病的死亡率和致残率都极高；心脑血管事件的发生与动脉粥样硬化的进展密切相关，因此即使治疗对疾病的预后至关重要[6]。有研究[7]表明，高血脂是动脉粥样硬化的重要促进因素，而LDL-C是动脉粥样硬化的启动因子。本次研究结果表明，A、B、C组病人的TC、TG以及LDL-C水平均高于健康人群，由此可见，LDL-C参与了病人冠状动脉粥样硬化的全过程。
炎症因子对糖尿病并发的血管疾病具体作用机制还不是很明确，但值得肯定的是，糖尿病诱导的血管炎性反应以及胰岛素抵抗能够促进动脉粥样硬化[8-9]。TNF-α是一种重要的炎性介质，分布于血管内皮细胞表面，可增加血管壁的通透性。而TNF-α可以调节巨噬细胞集落刺激因子，促进内皮细胞凋亡，从而有效地降低动脉粥样硬化斑块的稳定性，促进动脉血栓的形成[10-11]。本次研究结果显示，治疗后C组病人的血清TNF-α高于健康人群，而A、B组病人随着病人冠状动脉病变的加重，血清TNF-α升高，C组病人随着冠状动脉粥样硬化病变的进展，血清中TNF-α水也升高，由此表明，血清TNF-α的高低是临床治疗中评价病人冠状动脉粥样硬化主要指标。
HMGB1可以作为一种晚期炎性因子，在心血管疾病的动脉粥样硬化病变中发挥着重要的促炎作用，HMGB1广泛的参与了病人全身以及局部的炎症反应过程[12]。有相关研究[13]表明，HMGB1通过与RAEG结合，刺激病人的血管平滑肌细胞产生CRP，最终促进动脉粥样硬化斑块的形成。hs-CRP与动脉粥样硬化的发生和进展密切相关，同时也是一种促炎因子，其水平高低决定了病人动脉粥样硬化的严重程度，是评估心血管事件的预测因子。本次研究结果显示，C组病人随着病变支数的增加，hs-CRP的水平表达逐渐升高，由此提示，血清hs-CRP水平高低是评估病人病情进展的预测因子。相关研究[14]表明，高血清HMGB1水平与稳定型心绞痛病人存在不稳定斑块呈独立正相关；而logistic回归分析[15]表明，高血清HMGB1水平与2型糖尿病呈正相关，可见HMGB1水平的高低是2型糖尿病合并冠心病病人的独立危险因子。
综上所述，血清TNF-α、hs-CRP以及HMGB1都贯穿了2型糖尿病合并冠心病病人病变的发生与发展过程，同时也加速了动脉粥样硬化病变的进程，TNF-α、hs-CRP以及HMGB1水平表达的变化对了解病人病情和预后具有重要的临床价值。
2型糖尿病合并冠心病病人血清超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、高迁移率蛋白B1水平变化及临床意义
Changes of the serum levels of hs-CRP, TNF-α and HMGB1 in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary heart disease, and its clinical diagnosis value
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摘要:
目的探讨2型糖尿病合并冠心病病人的血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）以及高迁移率蛋白B1（HMGB1）水平变化的相关性以及临床诊断意义。 方法选择单纯2型糖尿病病人32例（A组），单纯冠心病病人38例（B组），糖尿病合并冠心病病人40例（C组），以及45名健康体检者作为健康对照组。采用ELISA法以及散射速率比浊法对病人的TNF-α、hs-CRP以及HMGB1表达水平进行检测。 结果各组间血清hs-CRP、TNF-α和HMGB1水平差异均有统计学意义（P < 0.01），其中C组显著高于B组，B组显著高于A组，A组显著高于健康对照组（P < 0.01）。随着冠状动脉病变支数增加，C组病人的血清TNF-α、hs-CRP、HMGB1表达水平升高，单支病变组和双支病变组病人的TNF-α、hs-CRP和HMGB1水平差异均无统计学意义（P>0.05），其余各组病人各指标之间差异均有统计学意义（P < 0.01）。治疗后，血清空腹血糖水平和hs-CRP与TNF-α呈正相关（P < 0.01）；血清HMGB1水平和Hs-CRP与TNF-α呈正相关（P < 0.05）；Gensini积分和血清HMGB1水平呈正相关（P < 0.05）。 结论TNF-α、hs-CRP以及HMGB1均参与了2型糖尿病合并冠心病病人动脉粥样硬化的发生以及发展，3个指标的水平表达对病人的病情监测以及治疗具有指导意义。 Abstract:ObjectiveTo investigate the changes of the serum levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α), hypersensitive Creactive protein (hs-CRP) and high mobility protein B1 (HMGB1) in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary heart disease, and its clinical significance. MethodsThirty-two patients with type 2 diabetes mellitus, 38 patients with coronary artery disease, 40 patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary artery disease, and 40 healthy examiners were divided into group A, group B, group C and control group, respectively.The levels of TNF-α, hs-CRP and HMGB1 were measured by ELISA and scatter turbidimetric method. ResultsThe differences of the serum levels of hs-CRP, TNF-α and HMGB1 among four groups were statistically significant (P < 0.01), which in group C was significantly higher than that in group B, which in group B was significantly higher than that in group A, and which in group A was significantly higher than that in control group (P < 0.01).With the number of coronary artery lesions increasing, the serum levels of TNF-α, hs-CRP and HMGB1 increased, the differences of the serum levels of TNF-α, hs-CRP and HMGB1 between single-branch lesion group and double-branch lesion group were not statistically significant (P>0.05), and the differences of various indexes among other groups were statistically significant (P < 0.01).After treatment, the serum level of FPG was positively correlated with hs-CRP and TNF-α levels (P < 0.01), the serum levels of HMGB1 and hs-CRP were positively correlated with TNF-α level (P < 0.05), and the Gensini score was positively correlated with the serum level of HMGB1 (P < 0.05). ConclusionsTNF-α, hs-CRP and HMGB1 are all involved in the occurrence and development of atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary heart disease.The expression levels of three indicators have guiding significance in the diagnosis of disease and treatment of patients. -
表 1 各组一般资料比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 收缩压/mmHg 舒张压/mmHg BMI/(kg/m2) 腰围/cm TG/(mmol/L) TC/(mmol/L) LDL-C/(mmol/L) HDL-C/(mmol/L) 健康对照组 45 22 23 62.13±6.89 132.12±8.56 81.23±6.12 23.12±3.56 76.21±6.56 1.23±0.12 3.67±0.89 2.20±0.56 1.02±0.23 A组 32 17 15 62.10±8.12 132.56±9.12 81.56±9.02 23.56±6.12 75.98±6.59 2.98±0.23 5.69±0.80 3.80±0.80 1.08±0.23 B组 38 18 18 62.35±9.02 132.65±7.59 81.87±8.69 23.58±5.90 76.12±6.90 3.56±1.02 5.92±1.02 4.32±1.02 1.10±0.30 C组 40 21 19 62.45±8.89 132.69±9.02 81.68±8.59 23.88±6.12 76.54±9.89 4.60±1.10 6.32±1.30 4.89±0.68 1.13±0.17 F — 0.19△ 0.02 0.04 0.05 0.14 0.04 146.01 57.13 96.30 2.04 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 >0.05 MS组内 — — 67.717 73.556 65.179 29.586 58.384 0.583 1.054 0.597 0.056 △示χ2值 
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表 2 各组血清hs-CRP、TNF-α和HMGB1相关指标比较(x±s)
分组 n Hs-CRP/(mg/L) TNF-α/(ng/L) HMGB1/(μg/L) 健康对照组 45 2.56±0.42 35.56±8.12 2.98±0.23 A组 32 4.56±0.89** 89.45±12.23** 5.68±1.02** B组 38 6.58±1.02**## 112.03±16.02**## 7.89±2.01**## C组 40 8.45±1.56**##△△ 132.02±20.12**##△△ 9.02±1.89**##△△ F — 245.89 633.09 140.13 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.098 21.736 2.142 q检验：与健康对照组比较**P < 0.01；与A组比较##P < 0.01；与B组比较△△P < 0.01
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表 3 冠状动脉病变程度与TNF-α、hs-CRP以及HMGB1水平表达比较(x±s)
分组 n TNF-α/(ng/L) hs-CR/(mg/L) HMGB1/(μg/L) Gensini积分 单支病变组 12 145.23±21.02 7.95±1.23 7.82±1.30 3.02±0.45 双支病变组 15 162.45±20.13 8.19±1.02 8.19±1.08 7.68±1.02** 三支病变组 13 178.12±23.89** 10.23±2.02**## 13.26±3.02**## 10.59±2.10**## F — 7.18 9.42 30.92 96.20 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 469.786 2.167 3.902 1.884 q检验：与单支病变组比较** P < 0.01；与双支病变组比较##P < 0.01
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