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创伤失血性休克是临床常见的休克类型之一，同时也是目前全球45岁以下病人死亡的主要原因[1]。严重创伤通常导致严重的免疫功能障碍，进而导致脓毒症和多器官功能障碍综合征等多种创伤后并发症，而这些创伤后并发症是24 h内病人最常见的死亡原因[2]。免疫系统的异常改变被认为是导致创伤后并发症的关键因素，主要表现为创伤后T细胞介导的免疫功能受损，同时伴随着CD4 T细胞免疫活动的抑制或改变[3-4]，其中，辅助性T细胞17(helper T cell 17, Th17)和调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)作为免疫调节因子在创伤失血性休克后免疫调节失衡的发病机制中起核心作用[5-6]，Th17/Treg平衡可能是维持创伤失血性休克病人免疫稳态的关键[7]。但目前探讨Th17、Treg比例变化及相关细胞因子在创伤失血性休克中的变化、意义以及临床常用复苏液对其影响报道较少。我们通过观察不同液体限制性复苏对创伤失血性休克病人外周血Th17、Treg比例及相关细胞因子水平的影响，评估其复苏效果，从而选择有助于维持病人免疫稳态、减少创伤后并发症发生、提高病人生存率的相对理想复苏液，为临床失血性休克早期液体复苏治疗提供理论依据。现作报道。
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选择2016年1月至2019年6月我科收治的创伤失血性休克病人56例作为研究对象(创伤组)，其中男44例，女12例；年龄19~84岁；创伤原因：交通意外伤24例，高处坠落伤16例，利器伤9例，挤压伤5例，斗殴及其他2例。随机分为醋酸钠林格氏液复苏(AR)组和乳酸钠林格氏液复苏(LR)组，各28例。另随机选取我院健康医师志愿者18名作为对照组，采血前1个月内均无创伤病史，其中男10例，女8例。3组年龄、性别构成均具有可比性。本研究通过本院伦理委员会批准(批号：BYYFY-2015KY07)，并告知病人或病人家属研究相关情况，签署相关知情同意书。
创伤组病人纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)ISS≥16分；(3)受伤至入院时间 < 6 h[8]；(4)本次受伤前1个月内无创伤病史；(5)符合欧洲危重病医学会失血性休克的相关诊断标准[9]。排除标准：(1)入院后1 h内死亡病人；(2)入院后1 h内进行输血治疗或介入、手术治疗病人；(3)伴有重要脏器器质性病变病人；(4)既往有凝血功能障碍病史病人；(5)既往有自身免疫性、风湿性疾病或长期服用糖皮质激素者；(6)有严重的慢性疾病；(7)妊娠及哺乳期妇女。
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采集受试者外周血10 mL，其中5 mL肝素抗凝后用于分离淋巴细胞进行流式细胞术检测Th17、Treg比例；5 mL促凝后离心分离血清置于-80 ℃冰箱冻存，用于检测血清白细胞介素(IL)-17、IL-6、IL-23和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，同时进行血常规、凝血功能等实验室检查，创伤组进行创伤严重程度评分。
其中Th17、Treg检测采用BD FACScantoⅡ流式细胞仪(美国BD公司)，参照文献及说明书实验步骤进行，所有血液标本均于采集后30 min内进行检测，采用BD FACSDiva软件进行数据分析。IL-17、IL-6、IL-23和TNF-α水平采用酶联免疫吸附试验试剂盒(联科生物)分别进行检测，按照说明书方法进行。受试者使用醋酸钠林格液来自湖北多瑞药业有公司，乳酸钠林格液来自安徽环球药业股份有限公司。
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采用t(或t′)检验。
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复苏前对AR组和LR组受试者相应指标进行比较，结果显示，2组体质量、年龄、体温、呼吸频率、心率、收缩压、舒张压、平均动脉压、创伤严重程度评分和血红蛋白、红细胞、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 体质量/kg 年龄/岁 体温/℃ 呼吸
频率/(次/分)心率/
(次/分)收缩压/
mmHg舒张压/
mmHg平均动脉/
mmHg创伤严重
程度评分/分血红蛋白/
(g/L)红细胞/
(×1012/L)凝血酶原
时间/s活化部分
凝血活酶时间/sAR组 28 65.82±8.31 48.10±18.20 36.37±0.41 23.48±0.93 124.93±7.33 73.53±5.25 46.24±5.18 50.10±4.11 25.39±2.93 78.57±4.68 3.03±0.56 20.13±2.93 43.17±3.95 LR组 28 66.07±7.61 50.88±12.7 36.08±0.57 24.09±1.62 125.76±5.81 73.28±5.64 45.40±3.74 50.51±4.25 24.49±2.58 79.68±5.50 2.91±0.55 19.20±2.48 43.08±4.20 t — 0.12 0.67 1.97 1.78 0.45 0.16 0.67 0.52 1.10 0.95 0.75 1.45 0.07 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 表 1 2组受试者一般情况比较(x±s)
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与对照组比较，创伤组外周血Th17、Treg比例和IL-17、IL-6、IL-23、TNF-α水平均明显升高(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n Th17/% Treg/% IL-17/(pg/mL) IL-6/(pg/mL) IL-23/(pg/mL) TNF-α/(ng/mL) 对照组 18 0.30±0.03 2.31±0.08 7.37±1.18 5.30±1.09 2.06±0.40 1.68±0.05 创伤组 56 0.64±0.36 3.67±0.26 11.31±0.85 25.46±5.96 17.06±0.65 11.40±2.60 t — 6.99* 34.40* 15.5 24.09 117.01* 27.96* P — ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 *示t′值 表 2 对照组和创伤组外周血Th17、Treg比例及相关细胞因子水平比较(x±s)
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复苏前，创伤组2组病人外周血Th17、Treg比例及细胞因子水平差异均无统计学意义(P>0.05)。复苏后30 min，LR组Th17比例和IL-6、TNF-α水平升高幅度均大于AR组(P < 0.05~P < 0.01)；2组Treg比例、IL-17、和IL-23水平变化差异无统计学意义(P>0.05)。复苏后1 h，AR组和LR组各指标变化差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 Th17/(%) Treg/(%) IL-17/(pg/mL) IL-6/(pg/mL) IL-23/(pg/mL) TNF-α/(ng/mL) 复苏前 AR组 0.69±0.38 3.74±1.08 11.18±1.04 25.59±5.15 17.43±2.36 11.29±2.19 LR组 0.59±0.32 3.78±1.14 11.22±1.07 25.23±3.54 17.49±3.08 11.23±2.90 t 1.07 0.13 0.14 0.3 0.18 0.09 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 复苏后30 min AR组 0.42±0.15 0.28±0.12 1.21±0.68 4.63±1.27 1.17±0.34 0.62±0.24 LR组 0.63±0.27 0.34±0.15 1.43±0.57 5.47±1.26 1.13±0.32 0.84±0.42 t 3.60* 1.65 1.31 2.48 0.45 2.41 P ＜0.05 >0.05 >0.05 ＜0.05 >0.05 < 0.05 复苏后1 h AR组 0.31±0.10 0.19±0.08 0.82±0.17 4.82±0.42 0.76±0.21 0.52±0.08 LR组 0.35±0.20 0.21±0.11 0.89±0.14 4.94±0.87 0.80±0.13 0.58±0.20 t 0.98 0.77 1.76 0.72 0.79 1.28 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示t′值 表 3 AR组和LR组外周血Th17、Treg比例及相关细胞因子水平比较(x±s)
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创伤失血性休克引发复杂的机体反应，超过90%的病人在创伤失血性休克后可检测到早期和持续的炎症免疫反应[10]，其扰乱天然免疫和适应性免疫，免疫反应的中枢调节被改变，诱导细胞因子和介质随时间变化，这些被认为会引起严重的临床后果，因为它们是机会性感染和创伤后并发症的主要原因，这主要归因于T淋巴细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用受损[6]。报道显示，创伤失血性休克病人外周血单核细胞不能产生T淋巴细胞增殖反应[11]。过去T辅助细胞1型(Th1)和2型(Th2)模式已被认为是创伤失血性休克T细胞反应的基本原则，例如创伤后Th1型免疫反应明显减少[4]，此外，创伤增加了Th2细胞的表达，并导致细胞免疫功能受损[12]，进而导致Th1/Th2失衡，Th2细胞倾向升高或抗炎免疫反应增强。但是随着研究的深入，Th17和Treg被发现在创伤后调节宿主免疫反应中起着更为重要的作用，研究[13]显示，Th17细胞在创伤性视神经病变大鼠脾脏中上调，Treg对严重损伤后Th1细胞的抑制有一定促进作用[14]，此外，Treg在抑制Th1细胞因子和产生较高水平的Th2细胞因子反应方面起重要作用。同时，有研究[15]表明，Th17和Treg细胞及其相关细胞介质也参与了创伤失血性休克相关多器官缺血再灌注损伤。本研究结果显示，创伤失血性休克病人外周血Th17细胞和Treg细胞比例及IL-17、TNF-α、IL-6等均明显高于对照组，提示病人体内发生了广泛且剧烈的炎症反应。Th17比例及其介质的升高提示其参与了创伤失血性休克的炎症反应进程，加强了其炎症反应的程度，而Treg比例及其介质的代偿性上升也进一步说明创伤失血性休克的疾病进展不是单纯的促炎反应，而是促炎和抗炎相互作用的结果。可见Th17和Treg及其相关细胞介质与创伤失血性休克病人免疫稳态的维持及进展密切相关。
严重创伤的处理在很大程度上取决于促炎和抗炎免疫反应的平衡，功能上有利的免疫细胞在创伤后器官衰竭的早期恢复和发展中起着至关重要的作用。因此，通过对Th17/Treg平衡进行早期、多层面的免疫干预，可能具有抑制由创伤失血性休克诱发的局部炎症及全身炎性反应的作用，从而减少创伤并发症的发生。对创伤失血性休克早期干预最常见的措施就是限制性液体复苏，有效的液体复苏可以提高病人有效循环血量，进而提高心输出量，改善氧气输送，同时还可以抑制炎症反应，减低儿茶酚胺效应，目前最新拯救全身性感染行动治疗指南将晶体液做为限制性液体复苏的首选液体[16]。目前临床上常用的复苏液主要包括乳酸钠林格液与醋酸钠林格液。本团队的前期基础和临床试验表明，相对于乳酸钠林格液，醋酸钠林格液在减轻失血性休克大鼠肺组织、肝组织炎症反应以及在休克早期可以更好的抑制外周血TNF-α、IL-6的表达等方面有较大优势[17-19]，但在Th17和Treg细胞及其相关细胞介质方面尚未涉及，所以本研究在其基础上增加了Th17和Treg细胞及其相关细胞因子的研究。
Th17细胞是由Th0细胞在IL-6和IL-23等的刺激下分化而成的辅助性T细胞，主要分泌IL-17、TNF-α、IL-6等促炎症因子，后者可激活中性粒细胞或者参与巨噬细胞介导的组织损伤，从而诱导组织炎症反应。Treg主要表达Foxp3，通过细胞接触或释放抗炎介质IL-10等，多途径抑制淋巴细胞反应，发挥抗炎作用[20-21]。IL-23是影响Th17细胞发育和功能的关键细胞因子之一，在诱导致病Th17细胞的发育中发挥着主要的作用[22]。本研究结果显示，创伤失血性休克病人血清IL-23也较对照组升高，进一步证实Th17细胞参与了创伤失血性休克疾病进展。目前为止，调节CD4 T细胞亚群的平衡及相关细胞因子的表达已引起人们越来越多的关注。有学者提出，低剂量的IL-12治疗可同时增加或维持促炎和抗炎介质的产生，以增强宿主防御[23]。本研究结果表明，相对于乳酸钠林格液，醋酸钠林格液在休克早期(复苏后30 min)可以减少Th17比例及炎症介质IL-17、TNF-α、IL-6的释放，差异有统计学意义；而在复苏后1 h各指标变化差异均无统计学意义，这也与本团队前期研究[19]结果符合。提示采用醋酸钠林格液复苏早期可能通过降低Th17比例，进而减少下游炎症介质释放，但其确切机制还需进一步研究。
综上，醋酸钠林格液作为创伤失血性休克病人复苏液，有助于维持Th17/Treg的免疫平衡，从而抑制局部及全身炎症反应，减少创伤并发症的发生。但本研究也存在病例及分组较少，存在统计学偏倚，以及观察时间较短等不足，同时因病人后续随着介入、手术、输血等措施的应用，没有对病人的临床转归及器官功能障碍分析等，导致研究结果的临床意义具有一定局限性，需要进一步进行大型多中心研究加以证实。
不同液体限制性复苏对创伤失血性休克病人外周血Th17和Treg细胞比例的影响
Effects of different fluid-restricted resuscitation on the expression of Th17, Treg cells and related cytokines in peripheral blood of patients with traumatic hemorrhagic shock and its clinical significance
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摘要:
目的探讨不同液体限制性复苏对创伤失血性休克病人外周血辅助性T细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）比例及相关细胞因子水平的影响，为临床选择复苏液提供参考。 方法选择创伤失血性休克病人56例作为研究对象（创伤组），随机分为醋酸钠林格氏液（AR）组和乳酸钠林格氏液（LR）组，各28例，另选择健康医师志愿者18名设为对照组。采集受试者外周血，采用流式细胞术检测各组外周血Th17和Treg比例，采用酶联免疫吸附试验检测各组外周血白细胞介素（IL）-17、IL-6、IL-23和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。 结果与对照组比较，创伤组（LR组+AR组）外周血Th17、Treg比例及IL-17、IL-6、IL-23和TNF-α水平均明显升高（P < 0.01）。复苏前，LR组和AR组病人外周血Th17、Treg比例及相关细胞因子水平差异均无统计学意义（P>0.05）。复苏后30 min，LR组Th17比例和IL-6、TNF-α水平升高幅度均大于AR组（P < 0.05~P < 0.01）；2组Treg比例、IL-17、和IL-23水平变化差异无统计学意义（P>0.05）。复苏后1 h，LR组和AR组各指标变化差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论与乳酸钠林格液相比，使用醋酸钠林格液早期复苏能更进一步抑制创伤失血性休克病人外周血Th17、IL-6和TNF-α释放，进而减轻病人机体炎症反应。 Abstract:ObjectiveTo investigate the effect and clinical significance of different fluid resuscitation in patients with hemorrhagic shock on the percentage of helper T cell 17(Th17) and regulatory T cell(Treg) in peripheral blood and related cytokines, and to provide reference for clinical screening of relatively ideal resuscitation fluid. MethodsFifty-six patients with traumatic hemorrhagic shock were enrolled as the trauma group.All patients were randomly divided into sodium acetate Ringer's solution (AR) group.And the sodium lactate Ringer's solution (LR) group, 28 cases in each, 18 cases of our hospital health physician volunteers were selected as the control group.Peripheral blood was collected and the ratio of Th17 and Treg in peripheral blood was detected by flow cytometry.The levels of IL-17, IL-6 and IL-23 TNF-α level in peripheral blood of each group were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). ResultsCompared with the control group, the peripheral blood Th17 and Treg ratios and the levels of IL-17, IL-6, IL-23 and TNF-α in the trauma group (LR group+AR group) were significantly increased (P < 0.01).Before resuscitation, there was no significant difference in the peripheral blood Th17, Treg ratio and cytokine levels between the two groups of patients in the trauma group (P>0.05).Thirty minutes after resuscitation, the increase in Th17 ratio and IL-6 and TNF-α levels in the LR group were greater than those in the AR group (P < 0.05 to P < 0.01);there was no significant difference in the level of Treg ratio, IL-17, and IL-23 in the two groups(P>0.05).One hour after resuscitation, there was no statistically significant difference in the changes of the two groups (P>0.05). ConclusionsCompared with sodium lactate Ringer's solution, the early resuscitation with sodium acetate Ringer's solution further inhibits the release of Th17 cells and IL-6 and TNF-α in peripheral blood of patients with traumatic hemorrhagic shock, thereby reducing the patient's body inflammation. -
Key words:
- trauma /
- hemorrhagic shock /
- restrictive resuscitation /
- helper T cell 17 /
- regulatory T cell /
- inflammatory factor
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表 1 2组受试者一般情况比较(x±s)
分组 n 体质量/kg 年龄/岁 体温/℃ 呼吸
频率/(次/分)心率/
(次/分)收缩压/
mmHg舒张压/
mmHg平均动脉/
mmHg创伤严重
程度评分/分血红蛋白/
(g/L)红细胞/
(×1012/L)凝血酶原
时间/s活化部分
凝血活酶时间/sAR组 28 65.82±8.31 48.10±18.20 36.37±0.41 23.48±0.93 124.93±7.33 73.53±5.25 46.24±5.18 50.10±4.11 25.39±2.93 78.57±4.68 3.03±0.56 20.13±2.93 43.17±3.95 LR组 28 66.07±7.61 50.88±12.7 36.08±0.57 24.09±1.62 125.76±5.81 73.28±5.64 45.40±3.74 50.51±4.25 24.49±2.58 79.68±5.50 2.91±0.55 19.20±2.48 43.08±4.20 t — 0.12 0.67 1.97 1.78 0.45 0.16 0.67 0.52 1.10 0.95 0.75 1.45 0.07 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 
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表 2 对照组和创伤组外周血Th17、Treg比例及相关细胞因子水平比较(x±s)
分组 n Th17/% Treg/% IL-17/(pg/mL) IL-6/(pg/mL) IL-23/(pg/mL) TNF-α/(ng/mL) 对照组 18 0.30±0.03 2.31±0.08 7.37±1.18 5.30±1.09 2.06±0.40 1.68±0.05 创伤组 56 0.64±0.36 3.67±0.26 11.31±0.85 25.46±5.96 17.06±0.65 11.40±2.60 t — 6.99* 34.40* 15.5 24.09 117.01* 27.96* P — ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 *示t′值
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表 3 AR组和LR组外周血Th17、Treg比例及相关细胞因子水平比较(x±s)
分组 Th17/(%) Treg/(%) IL-17/(pg/mL) IL-6/(pg/mL) IL-23/(pg/mL) TNF-α/(ng/mL) 复苏前 AR组 0.69±0.38 3.74±1.08 11.18±1.04 25.59±5.15 17.43±2.36 11.29±2.19 LR组 0.59±0.32 3.78±1.14 11.22±1.07 25.23±3.54 17.49±3.08 11.23±2.90 t 1.07 0.13 0.14 0.3 0.18 0.09 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 复苏后30 min AR组 0.42±0.15 0.28±0.12 1.21±0.68 4.63±1.27 1.17±0.34 0.62±0.24 LR组 0.63±0.27 0.34±0.15 1.43±0.57 5.47±1.26 1.13±0.32 0.84±0.42 t 3.60* 1.65 1.31 2.48 0.45 2.41 P ＜0.05 >0.05 >0.05 ＜0.05 >0.05 < 0.05 复苏后1 h AR组 0.31±0.10 0.19±0.08 0.82±0.17 4.82±0.42 0.76±0.21 0.52±0.08 LR组 0.35±0.20 0.21±0.11 0.89±0.14 4.94±0.87 0.80±0.13 0.58±0.20 t 0.98 0.77 1.76 0.72 0.79 1.28 P >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 *示t′值
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