一项科学研究，需要经过提出问题-分析问题-解决问题三个阶段。某种意义上说，一个好的科学问题的提出，科学研究就成功了一半。坚持问题导向，提出好的科学问题，是做好新时代基础医学研究的根本。

课题组长期关注心血管疾病与肿瘤等重大疾病的共性机制问题，我们坚持问题导向，层层递进、步步深入推进对于重大疾病共性机制的认识。我们跳出疾病看疾病，不局限于单一类型疾病本身，试图找寻心血管疾病与肿瘤等重大疾病的共性机制，以期在各类疾病“未发”状态就进行介入和预防。那么，如何寻找这些重大疾病的共性机制呢？

我们首先从物种保守性出发，物种保守性可能是找寻重大疾病共性机制的进化基础。研究^[1-2]发现，寿命相关基因Sir2在线虫、酵母等低等生物和小鼠、猿猴以及人类等高等生物中具有较高的保守性。在酵母等低等动物中激活Sir2活性，可以延缓衰老和延长寿命。哺乳动物中与Sir2具有较高同源性的基因是SIRTuin家族，其中SIRT1与Sir2的同源性最高。一般认为，蛋白质乙酰化与去乙酰化过程处于动态平衡，组蛋白乙酰化转移酶将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，对组蛋白进行乙酰化，而SIRT1是依赖于NAD+的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶，对组蛋白进行去乙酰化，进而调控基因表达和延缓心血管疾病发生发展。那么SIRT1是否参与重大疾病发生发展中的共性机制呢？我们在心血管系统疾病中的研究发现，SIRT1在细胞水平能够对抗氧化应激诱导的血管内皮细胞凋亡，促进细胞生存；通过建立SIRT1内皮细胞组织特异性转基因小鼠，发现SIRT1能够改善内皮细胞功能并对抗动脉粥样硬化的早期发生^[3]。除了延缓动脉粥样硬化的发生，我们还发现SIRT1能改善糖尿病引起的血管并发症^[4]。通过内皮细胞特异性转基因小鼠的研究，发现内皮细胞特异性过表达SIRT1通过降低组蛋白(H3K9)的乙酰化，在转录水平降低了与长寿以及氧化应激相关的基因p66Shc的表达；通过降低p66Shc的表达从而降低血管氧化应激水平，改善糖尿病引起的血管功能失常，为糖尿病相关的血管疾病提供了潜在靶点。而在腹主动脉瘤的研究中，我们研究发现腹主动脉瘤病人血管病变组织的SIRT1表达显著降低，而衰老的血管中血管平滑肌细胞中SIRT1的降低，增加p53的乙酰化水平，促进炎症趋化分子MCP-1导致的血管炎症，进而导致了腹主动脉瘤的发生和破裂，而增加血管平滑肌中SIRT1的表达能够有效减少腹主动脉瘤的发生和破裂^[5]。以上研究表明，SIRT1能够保护多种心血管疾病发生。除了在心血管疾病方面，也有很多研究表明SIRT1具有延缓肿瘤和代谢性疾病发生的作用^[6]。因此, 通过问题导向，紧紧扭住重大疾病共性这个牛鼻子，表明SIRT1作为组蛋白去乙酰化酶，在诸多重大疾病中通过去乙酰化修饰的下游靶点，改变了蛋白质乙酰化修饰平衡，影响疾病的发生，为重大疾病的共性机制理解奠定了分子基础。

行文至此，让我想起1975年在蚌医毕业时，分配在生物化学与分子生物学教研室。当时对三羧酸循环感兴趣，同学打趣我，给我起了“乙酰乙酰辅酶A(Acetoacetyl CoA)”的外号。回想起来，谁能想到自己的研究工作与当时的外号联系如此紧密呢？不得不佩服当时同学们的远见卓识！

收回思绪，言归正传，做好新时代基础医学研究，除了要坚持问题导向，还需要坚持系统整体的研究思维。

我们在理解心血管疾病与肿瘤等重大疾病共性机制时，发现一个共同点——衰老是这些疾病共同的危险因素。因此，我们依据系统整体观念的研究思维，提出“衰老的四层”，并在《Cell》子刊上发表了相关综述文章^[7]。

我们从系统整体出发，提出衰老的第一层：衰老表现为机体的功能下降和疾病易感性升高。这一层是在机体整体层面，人们最直观的感觉，不过多赘述。那么，衰老引起机体功能下降和增加疾病易感的原因是什么呢？在此基础上，我们提出衰老的第二层：系统性免疫、代谢和内分泌的紊乱。具体表现为衰老伴随着慢性炎症的产生，糖、脂肪、氨基酸三大代谢的紊乱和胰岛素等激素的紊乱，三者又存在内部关联，相互影响。进一步的，这些紊乱在细胞层面的表现如何呢？因此，我们提出衰老的第三层：衰老表现为一系列的细胞功能失调。与正常细胞相比，衰老细胞常常发生细胞衰老(Senescence)、凋亡，以及线粒体、内质网等细胞器失活。更进一步，这些细胞层面改变的分子基础又是什么呢？也就是衰老的第四层：DNA、蛋白质等生物大分子的维持不力。具体表现为DNA损伤、蛋白质错误折叠、染色质松散等等。

我们基于系统整体的科学观提出衰老的四层，为我们理解重大疾病的共性机制打下了坚实的基础。衰老四层的提出，是问题导向与系统整体相统一的结果，既有系统整体的观感，也有四层之间层层深入的提问。

除了需要坚持问题导向和系统整体的科学观，习近平总书记“面向经济主战场”的动员令提示我们，进行基础医学研究的时候，还需要兼顾经济需求。

俗话说，病从口入。随着我国国民经济的持续发展，居民物质生活得到了极大改善。“吃得饱”转变为“吃得好”，营养不足发展为营养过剩。与之相对应的，疾病发生的趋势也愈加复杂化、年轻化。由于基础医学研究的基础性，研究项目经费来源多是政府财政以基金形式支持，但这并不意味着基础医学研究不能反哺国民经济。在新时代“面向经济主战场”的动员下，广大基础医学研究工作者更应当注重项目研究的国民经济价值。正是基于这个理解，我们试图从“管住嘴，迈开腿”的朴素养生哲学中凝练出我们对于重大疾病的防治策略。

能量限制(calorie restriction，CR)是在提供生物体必要的营养成分，保证生物体不发生营养不良的情况下，限制每日摄取的总热量，是以非药物干预方式实现延缓衰老、重塑机体代谢，改善个体的健康状态，也就是我们俗称的“管住嘴”。我们通过对于小鼠进行能量限制干预，发现能量限制能抑制小鼠血管炎症反应和氧化应激等病理学改变，改善了血管稳态失衡并延缓腹主动脉瘤的发生。结合前期我们对于SIRT1功能的理解，进一步研究发现SIRT1作为血管能量感受器，通过对于组蛋白去酰化修饰，参与能量限制介导的血管稳态保护作用。能量限制增加血管中的组蛋白去乙酰化酶SIRT1的表达，显著降低AngⅡ导致MMP2启动子组蛋白乙酰化的水平，进而降低MMP2的表达，维持血管稳态，提示能量限制可能成为防治腹主动脉瘤形成的有效手段^[8]。我们研究还发现，能量限制能够重塑机体不同器官的代谢状态，其中在肝脏等能量代谢活跃的器官中，发现线粒体氧化磷酸化相关基因以及糖脂代谢关键酶的显著变化，而在血管中的糖脂代谢和氧化磷酸化相关基因并没有改变。因此，通过对于肝脏中的miRNA表达谱测序技术，发现了肝脏中高表达的microRNA-122响应了能量限制的饮食变化，其在线粒体中的表达显著增加，改善了线粒体的功能，可能促进了能量限制对于血管的功能保护^[9]。以上工作表明能量限制可能通过系统整体的代谢调节，延缓心血管疾病的发生，为通过生活方式干预衰老相关的心血管疾病提供新的思路和证据。

当然，通过能量限制这种非药物干预的方式介入重大疾病的防治，还需要更多的临床队列证据。不同个体对于能量限制容忍的程度也不同，通过“管住嘴”实现健康也未必人人都能做到。但是，作为基础医学研究者，有义务将研究的临床应用价值和国民经济价值等因素纳入研究考虑范围。除了“管住嘴”，国际上也有不少“迈开腿”对于重大疾病尤其是慢病防治的相关研究^[10-11]，这也是我们所提倡的。

一项好的基础医学研究，除了要坚持问题导向、系统整体，兼顾经济需求之外，还有一个无法绕过的因素，那就是坚持临床导向。

基础医学与临床医学犹如车之两轮、鸟之两翼，二者缺一不可，不可偏废。临床疑难杂症是基础医学研究问题的源泉，基础医学的发现反过来又是临床诊疗的方向。长期以来，我国存在基础医学与临床医学联系不紧密的情况，近些年已经得到极大好转。未来，还需要加强基础医学研究者与临床医生的联系，尤其是有条件的医学院校，要强化基础学院与附属医院之间的交流互动，强强联手进行一些集中项目的攻关。

回顾课题组本身的工作，我们也深感与临床结合得不够紧密，之前的研究工作往往停留在论文发表这一阶段，再往前一步也就走到专利申请，与临床转化还有较长的距离。随着科技体制改革的深化，“揭榜挂帅”制度的推行，课题组也在进行新一轮转型，深化与临床资源的合作。

当然，更多加强基础医学与临床医学联系的举措还有待探索。当下，基础与临床的结合也还面临诸多问题。有的基础研究工作者只想深耕自己分子机制的一亩三分地，有些临床医生一门心思忙着治病救人无暇兼顾医学研究，这些思维的墙需要共同破除。还有些单位对于合作产生的研究成果产权归属规定过于死板，抑制了研究人员对外开展项目合作的需求，这类体制障碍需要破除。以上这些，需要管理部门、广大医学同仁一起戮力同心，共同扫清障碍，凝聚共识。唯有如此，基础与临床才能齐飞，方可成就医学之美。

新时代，如何做好基础医学研究，是我们这一代基础医学研究者必须回答也必须答好的时代命题。这个命题的内涵，也远远不是坚持问题导向、坚持系统整体、兼顾经济需求、坚持临床导向四点所能涵盖。但是我们相信，只要广大同仁一起踔厉奋发、勇毅前行，破除体制障碍，拆掉思维的墙，我们一定可以交出完美的答卷，为更多病人带去康复的福音，为健康中国建设汇聚磅礴伟力。