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克罗恩病(Crohn′s disease, CD)是一种以肠道慢性复发性炎症为主要病理改变的炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)[1]。近年来CD在我国的发病率不断攀升，已然成为消化系统常见的难治性疾病[2]。药物治疗是CD的主要治疗方式，然而遗憾的是当前用于临床治疗的药物多存在药效不佳、药物抵抗、药物不耐受或不良反应较大等不足，因此寻找新的、更为有效的抗肠炎药物是当前CD研究领域亟需解决的问题[3]。长春胺(vincamine，VC)是一种从夹竹桃植物长春花中所提取出的一种天然小分子化合物(分子式：C21H26N2O3；分子量：354.443)，被报道具有拮抗炎症、细胞保护等多种生物学功能[4-5]，但其是否能够影响CD肠炎尚不明确。本研究拟以2, 4, 6-三硝基苯磺酸(2, 4, 6-trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS)诱导的小鼠结肠炎作为CD模型，观察VC干预对CD样结肠炎的作用效果，并采用网络药理学、分子对接和实验验证等方式探索VC可能的作用机制。
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将24只雄性Wild-type(WT)小鼠随机分为对照组(WT组)、模型组(TNBS组)和VC干预组(VC组)，每组8只。TNBS组和VC组小鼠接受TNBS(Sigma，USA)造模处理，小鼠麻醉(1% 戊巴比妥钠)后，肛门涂抹石蜡油，置入软质肛管并注入0.1 mL的2.5% TNBS乙醇溶液，头低足高45°倾斜体位15 min后复位[6]。造模当天，将VC(Topscience, China)于1% 吐温80中溶解，并以40 mg·kg-1·d-1的量对VC组小鼠进行灌胃处理[7]，TNBS组和WT组接受等量的1% 吐温80灌胃。连续干预一周后采用脱颈法处死小鼠，留取小鼠结肠组织分别-80 ℃冻存和福尔马林固定。每日记录小鼠腹泻、稀便等肠炎症状；实验前和取检前称量小鼠体质量；于取检时测量各组小鼠的结肠长度。
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小鼠肠炎症状采用肠炎疾病活动度(disease activity index，DAI)量表进行评估，评分范围为0~5分，分值高代表肠炎症状重[8]。小鼠肠炎病理组织学评估依据苏木精/伊红(HE)染色结果，参照Spencer推荐的肠炎组织学评分标准进行，评分范围为0~4分，分数越高代表肠炎越重[9]。另取冰冻结肠组织，充分研磨后，依据产品说明书采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测结肠黏膜炎症因子水平，包括：肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)。
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小鼠结肠组织于称重后置于RIPA裂解液中充分研磨震荡，并使用高速离心机分离上清。经BCA法检测目标蛋白浓度后，依次进行上样、电泳、转膜、脱脂牛奶封闭、孵育一抗(anti-TLR4，anti-p-p65，anti-p65，anti-β-actin)及二抗；再经ECL化学发光液显色，凝胶成像仪显影，最后使用ImageJ软件分析目的条带的灰度值并计算相对表达量。Western blotting检测所用抗体均购买于美国Abcam公司。
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将从PubChem数据库(
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ) 获得VC SMILE式，输入SuperPred数据库(https://prediction.charite.de/subpages/target_predicton.php )中，得到VC的潜在作用靶点，并通过Uniprot网站(https://www.uniprot.org/ ) 进行基因名称转换。利用DisGeNet数据库(https://www.disgenet.org/ )检索与CD相关的疾病靶点。将筛选得到的VC潜在作用靶点及CD相关靶点导入Venny 2.1在线工具(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/ )，绘制韦恩图，并得到二者交集靶点基因。 -
将交集靶点导入String数据库(
https://cn.string-db.org/ )构建蛋白-蛋白互作网络(protein-protein interaction，PPI)，选择“Multiple proteins”，物种设为“Homo sapiens”，获取蛋白与蛋白之间的互作信息，并将文件导入Cytoscape软件绘制PPI网络，分析其网络拓扑参数。 -
将交集靶点导入DAVID(
https://david.ncifcrf.gov/ )在线数据库进行功能注释及通路分析，选定物种为智人(homo spaiens)，并将GO分析筛选出的生物过程、分子功能、细胞成分以及KEGG富集的通路进行可视化处理。 -
在PDB数据库中下载靶点蛋白及3D结构pdb格式文件，在PubChem数据库中下载VC 2D结构sdf格式，通过Open Babel GUI软件转换得到VC的pdb格式文件。采用AutoDock 4.2.6软件进行VC与关键靶点的分子对接并计算其结合能。利用PyMOL软件对结果进行可视化分析。
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采用方差分析和t检验。
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VC干预后，VC组小鼠体质量下降幅度高于TNBS组(P < 0.05)，但仍低于WT组(P < 0.05)；VC组小鼠DAI评分低于TNBS组(P < 0.05)；VC组小鼠结肠长度长于TNBS组(P < 0.05)，但仍短于WT组(P < 0.05)(见表 1)。
分组 n DAI评分/分 体质量变化/g 结肠长度/cm WT组 8 — 1.26±0.63 10.64±0.74 TNBS组 8 3.75±1.04 -1.44±0.56* 7.85±0.95* VC组 8 2.00±0.76# 0.69±0.51*# 9.58±0.62*# F — 3.86△ 50.34 26.03 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — — 0.321 0.608 q检验：△示t值；q检验：与WT组比较*P < 0.05；与TNBS组比较#P < 0.05 表 1 小鼠体质量改变、DAI评分和结肠长度比较(x±s)
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HE染色结果显示，WT小鼠结肠黏膜内未见明显的炎症细胞浸润，TNBS组小鼠结肠黏膜内可见大量炎症细胞浸润和聚集，而VC组小鼠结肠黏膜内仅见少量的炎症细胞浸润。同时，VC组小鼠结肠组织学炎症评分低于TNBS组(P < 0.05)(见图 1、表 2)。
图 1 各组小鼠结肠组织HE代表图
分组 n 炎症评分/分 F P MS组内 WT组 8 — TNBS组 8 3.88±0.83 4.71 < 0.05 — VC组 8 2.00±0.76# q检验：与TNBS组比较#P < 0.05 表 2 小鼠结肠组织学炎症评分比较(x±s)
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ELISA结果显示，VC组小鼠结肠黏膜炎症介质(TNF-α、IL-1β、IL-6)水平低于TNBS组(P < 0.05)，但仍高于WT组(P < 0.05)(见表 3)。
分组 n TNF-α/(pg/mg) IL-1β/(pg/mg) IL-6/(pg/mg) WT组 8 8.50±3.15 11.56±3.42 10.65±2.55 TNBS组 8 33.13±7.14* 46.97±9.93* 57.77±11.08* VC组 8 17.45±4.65*# 26.54±6.05*# 33.13±6.15*# F — 45.18 51.56 79.70 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — 27.520 49.010 55.740 q检验：与WT组比较*P < 0.05；与TNBS组比较#P < 0.05 表 3 小鼠肠黏膜炎症介质水平比较(x±s)
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通过SuperPred数据库共获得VC 110个作用靶点。通过DisGeNet数据库检索到CD相关疾病靶点1 382个，将两者取交集后共获得VC治疗CD的潜在作用靶点31个(见图 2A)。将上述31个交集靶点录入STRING数据库进行分析，并得到蛋白相互作用关系网络，共涉及到31个节点，70条边。在PPI网络中，Degree值是评价网络中靶点贡献程度的重要参数，根据其数值大小筛选出排名靠前的关键靶点，数值越大，提示靶点的贡献度越高。根据Degree值筛选出拓扑参数排名前10的靶蛋白，其中TLR4、CHUK、STAT3、PTGS2、NFKB1、HIF1A之间的相互作用关系最为密切(见图 2B、表 4)。
图 2 网络药理学预测VC作用靶点和PPI网络分析
关键靶点 蛋白全称 度值 STAT3 Signal Transducer and activator of Transcription 3 15 PTGS2 Prostaglandin Endoperoxide Synthase 2 14 HIF1A Hypoxia Inducible Factor 1 a 12 TLR4 Toll Like Receptor 4 12 GRB2 Growth Factor Receptor-bound Protein 2 7 CHUK IKK-α 6 NFKB1 Nuclear Factor of Kappa Light Polypeptide Gene Enhancer 6 CNR1 Cannabinoid Receptor 1 6 ITGB1 Integrin-β1 6 KEAP1 Kelch Like ECH Associated Protein 1 5 表 4 VC治疗CD的关键靶点信息表
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对31个交集靶点进行GO富集分析，结果显示VC治疗CD主要涉及82个生物过程条目、18个细胞组分条目和19个生物分子条目。其中生物过程条目主要涉及炎症反应等；分子功能条目主要涉及酶结合等；细胞组分条目则集中于细胞膜、细胞表面等(见图 3A、B、C)。KEGG通路富集分析得到82条可能相关的通路，选择前20条进行可视化处理(见图 3D)。其中NF-κB通路与炎症反应进程最为相关，且TLR4为VC作用于CD的关键靶点，因此我们推测VC可能通过TLR4/NF-κB信号通路改善TNBS小鼠CD样结肠炎。
图 3 GO和KEGG富集分析
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选取NF-κB信号通路相关靶点TLR4、PTGS2、NFKB1分别与VC进行分子对接验证(见图 4)。采用结合能评价小分子药物和大分子蛋白的结合情况：若结合能小于0 kcal/mol，表明VC能与该蛋白可进行自发结合；结合能绝对值越大，表明发生结合作用的可能性越大。分子对接结果显示，VC与以上3个靶点的结合能均小于0 kcal/mol(见表 5)，证明VC与TLR4、PTGS2、NFKB1具有较强的结合力。以上结果提示VC可能通过调控NF-κB信号通路发挥改善TNBS小鼠CD样结肠炎作用。
图 4 分子对接技术验证vC作用靶点
化合物 靶点 PDB对应编号 结合能(kcal/mol) VC TLR4 2Z64 -8.5 VC PTGS2 4PH9 -8.7 VC NFKB1 1BFS -6.0 表 5 分子对接结果
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Western blotting分析显示，VC组小鼠结肠黏膜组织中TLR4和p-p65水平较TNBS组降低(P < 0.05)，但仍高于WT组(P < 0.05)(见图 5、表 6)。
图 5 小鼠结肠黏膜p-p65和TLR4的Western blotting结果
分组 n TLR4 p-p65 WT组 8 1.00±0.14 1.00±0.12 TNBS组 8 2.87±0.13* 2.61±0.22* VC组 8 1.41±0.17*# 1.23±0.13*# F — 348.40 225.00 P — < 0.05 < 0.05 MS组内 — 0.022 0.026 q检验：与WT组比较*P < 0.05；与TNBS组比较#P < 0.05 表 6 小鼠结肠黏膜p-p65和TLR4蛋白水平比较(x±s)
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本研究发现天然植物化合物VC可显著改善TNBS模型小鼠的肠道炎症症状、组织学损伤并抑制肠黏膜促炎介质水平，这可能与其调控TLR4/NF-κB信号有关。
我们以TNBS模型小鼠为研究对象，其具有与人类CD相似的肠炎症状[10]。随着肠炎进展，体质量减轻，DAI评分增加及结肠缩短是CD模型小鼠基本的临床表现[11]。本研究发现，VC干预同时缓解了TNBS模型小鼠体质量减轻，DAI评分增加以及结肠缩短等临床症状，提示VC具有保护TNBS模型小鼠肠道炎症的潜力。同时，HE染色发现，VC显著抑制了TNBS模型小鼠结肠黏膜组织中炎症细胞的浸润和聚集；且基于HE染色对各组小鼠结肠进行组织病理学评分发现，VC组小鼠呈现比TNBS组更低的炎症评分。此外，ELISA检测结果显示，TNBS模型小鼠结肠黏组织中促炎介质水平(TNF-α、IL-1β、IL-6)经VC作用后得到了显著降低。因此，我们的研究分别从肠炎临床症状、组织病理学及分子水平三个层面共同证实了VC在体干预对TNBS模型小鼠的CD样肠道炎症具有保护作用。新近研究[5]表明，VC不仅可保护人类角膜上皮细胞免受脂多糖(LPS)的炎性损伤，还对LPS诱导小鼠急性肺损伤具有缓解作用[7]，而我们的研究不仅进一步证实了VC的抗炎作用，同时拓展了其疾病应用领域。
接下来，我们尝试探讨VC缓解CD样肠炎的可能分子机制。通过SuperPred和DisGeNet数据库筛选得到VC治疗CD的潜在作用靶点31个，并对其进行GO和KEGG富集分析，结果表明VC主要参与炎症反应的调控过程，且提示TLR4/NF-κB通路可能在VC治疗CD肠炎过程中扮演重要角色；此外，分子对接显示VC与TLR4、PTGS2及NFKB1均具有较稳定的结合力。以上结果证明VC对TLR4/NF-κB通路具有潜在的调控作用。既往研究[12-13]表明，TLR4/NF-κB是调控炎症的关键信号通路，且与CD肠炎发生发展密切相关。因此，我们采用Western blotting技术对各组小鼠结肠黏膜中TLR4和p-p65的水平进行检测，结果显示VC干预可显著抑制TNBS模型小鼠结肠黏膜组织中TLR4和p-p65的水平。以上结果提示，VC可能通过抑制TLR4/NF-κB信号发挥缓解TNBS模型小鼠CD样结肠炎作用。相关研究显示，VC还可通过调控其他条信号通路发挥其生物学保护作用。例如，在肾缺血/再灌注损伤模型中，VC可通过抑制MAPK和凋亡信号通路缓解泮托拉唑诱导的肾组织损伤[4]；在三苯氧胺诱导的急性肝损伤模型中，VC可通过抑制JNK/ERK通路发挥抑制小鼠肝脏组织的氧化应激和炎症反应[14]。我们的研究进一步丰富了VC发挥生物学功能的可能分子机制。
尽管手术可切除病变肠管，但无法治愈CD，因此药物治疗对缓解CD进步进展至关重要[15]。当前以TNF-α单抗为代表的CD治疗药物尽管取得了一定的疗效，但均存在不同程度的局限性，因此探寻更为安全有效的CD治疗药物是当前亟需解决的难题[16]。近年来，天然植物提取物的药用价值受到学术界关注，其应用于炎症性疾病的治疗成为当前研究的热点[17-18]。VC作为一种天然的小分子化合物[4]，我们基于其强大的抗炎和细胞保护效应，进一步证明了VC对CD样肠炎具有保护作用，提示其具有潜在的药物开发及应用价值，有望为CD治疗药物的选择提供新的参考。
本研究还存在不足之处：一方面，鉴于VC的生物学功能尚未得到完全揭示，本研究仅证明了VC对CD样肠炎具有保护作用，但具体的功能学途径仍有待进一步探究。另一方面，TLR4/NF-κB通路只能在一定程度上解释VC缓解CD样肠炎的可能机制，但不能排除其他信号通路的可能。
综上，VC可能通过抑制TLR4/NF-κB通路发挥缓解TNBS小鼠CD样肠道炎症的作用。
长春胺调控TLR4/NF-κB信号改善2, 4, 6-三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎
Vincamine improves 2, 4, 6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in mice through regulating TLR4/NF- κB signal
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摘要:
目的探讨长春胺(VC)对2, 4, 6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的克罗恩病(CD)样小鼠结肠炎的作用及可能机制。 方法选取6~8周龄Wild-type (WT)小鼠(C57BL/6J, 雄性), 将其随机分为对照组(WT组)、模型组(TNBS组)和VC干预组(VC组), 每组8只; 其中VC组经TNBS造模成功后给予VC干预(40 mg·kg-1·d-1, 溶于1%吐温80, 灌胃), WT组和TNBS组接受等量的1%吐温80;通过分析各组小鼠体质量改变、肠炎疾病活动度(DAI)评分、结肠长度、组织学炎症评分及肠黏膜炎症介质水平[(肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)]评估VC对TNBS模型小鼠CD样肠炎的作用效果; 采用SuperPred和DisGeNet数据库预测VC作用于CD的潜在靶点; DAVID数据库进行基因本体论(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析, 并利用Cytoscape软件对结果进行可视化; 采用分子对接技术分析VC与PTGS3、NFKB1及TLR4的结合情况, 并于动物实验进一步验证VC对TLR4/NF-κB信号通路的调控作用。 结果VC组小鼠体质量降低幅度、DAI评分及结肠缩短程度均低于TNBS组小鼠(P < 0.05), 但仍高于WT组(P < 0.05);VC组小鼠肠道组织学炎症评分低于TNBS组(P < 0.05);VC组结肠黏膜炎症介质水平(TNF-α、IL-1β、IL-6)均低于TNBS组(P < 0.05), 但仍高于WT组(P < 0.05)。网络药理学及分子对接结果显示VC对TLR4/NF-κB具有调控作用, 且进一步的Western blotting结果显示, VC组小鼠结肠黏膜组织中TLR4和p-p65水平较TNBS组均降低(P < 0.05), 但仍高于WT组(P < 0.05)。 结论VC可能通过抑制TLR4/NF-κB信号改善TNBS诱导的小鼠结肠炎。 -
关键词:
- 炎症性肠病 /
- 克罗恩病 /
- 长春胺 /
- TLR4/NF-κB
Abstract:ObjectiveTo investigate the effect and possible mechanism of vincamine (VC) on 2, 4, 6-trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)-induced Crohn's disease (CD)-like colitis in mice. MethodsWild-type (WT) mice aged 6-8 weeks old (C57BL/6J, male) were randomly divided into control group (WT group), model group (TNBS group) and VC-treated group (VC group), with 8 mice in each group.VC group was treatment with VC (40 mg·kg-1·d-1, soluble in 1% Tween 80, gavage) after successful modeling, while WT group and TNBS group received the same amount of 1% Tween 80.The body weight changes, disease activity index(DAI) scores, colon lengths, histological scores and the level of inflammatory mediators in colon mucosa (TNF-α, IL-1β, IL-6) was used to evaluate the effect of VC on CD-like colitis in TNBS model mice.The potential target of VC acting on CD was predicted by SuperPred and DisGeNet database.The DAVID database was used for Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) enrichment analysis, and the results were visualized using the Cytoscape software.The combination of VC with PTGS3, NFKB1 and TLR4 were analyzed by the molecular docking technology and the effect of VC on TLR4/NF-κB signal were further verified by animal experiments. ResultsThe weight loss, DAI scores and colonic shortening in the VC group were lower than that in the TNBS group(P < 0.05), but still higher than the WT group(P < 0.05);the histological scores in VC group was significantly lower than that in TNBS group(P < 0.05);inflammatory mediators(TNF-α、IL-1β、IL-6) level in colon mucosa of VC group were lower than those in TNBS group(P < 0.05), but still higher than those in WT group(P < 0.05).Network pharmacology and molecular docking showed that VC could regulate TLR4/NF-κB signal, and further Western blotting results showed that the level of TLR4 and p-p65 in colon mucosa of VC group were significantly lower than those in TNBS group(P < 0.05), but still higher than that in WT group(P < 0.05). ConclusionsVC can improve TNBS-induced colitis in mice probably through inhibiting TLR4/NF-κB signal. -
Key words:
- inflammatory bowel disease /
- Crohn's disease /
- vincamine /
- TLR4/NF-κB
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表 1 小鼠体质量改变、DAI评分和结肠长度比较(x±s)
分组 n DAI评分/分 体质量变化/g 结肠长度/cm WT组 8 — 1.26±0.63 10.64±0.74 TNBS组 8 3.75±1.04 -1.44±0.56* 7.85±0.95* VC组 8 2.00±0.76# 0.69±0.51*# 9.58±0.62*# F — 3.86△ 50.34 26.03 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — — 0.321 0.608 q检验：△示t值；q检验：与WT组比较*P < 0.05；与TNBS组比较#P < 0.05 
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表 2 小鼠结肠组织学炎症评分比较(x±s)
分组 n 炎症评分/分 F P MS组内 WT组 8 — TNBS组 8 3.88±0.83 4.71 < 0.05 — VC组 8 2.00±0.76# q检验：与TNBS组比较#P < 0.05
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表 3 小鼠肠黏膜炎症介质水平比较(x±s)
分组 n TNF-α/(pg/mg) IL-1β/(pg/mg) IL-6/(pg/mg) WT组 8 8.50±3.15 11.56±3.42 10.65±2.55 TNBS组 8 33.13±7.14* 46.97±9.93* 57.77±11.08* VC组 8 17.45±4.65*# 26.54±6.05*# 33.13±6.15*# F — 45.18 51.56 79.70 P — < 0.05 < 0.05 < 0.05 MS组内 — 27.520 49.010 55.740 q检验：与WT组比较*P < 0.05；与TNBS组比较#P < 0.05
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表 4 VC治疗CD的关键靶点信息表
关键靶点 蛋白全称 度值 STAT3 Signal Transducer and activator of Transcription 3 15 PTGS2 Prostaglandin Endoperoxide Synthase 2 14 HIF1A Hypoxia Inducible Factor 1 a 12 TLR4 Toll Like Receptor 4 12 GRB2 Growth Factor Receptor-bound Protein 2 7 CHUK IKK-α 6 NFKB1 Nuclear Factor of Kappa Light Polypeptide Gene Enhancer 6 CNR1 Cannabinoid Receptor 1 6 ITGB1 Integrin-β1 6 KEAP1 Kelch Like ECH Associated Protein 1 5
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表 5 分子对接结果
化合物 靶点 PDB对应编号 结合能(kcal/mol) VC TLR4 2Z64 -8.5 VC PTGS2 4PH9 -8.7 VC NFKB1 1BFS -6.0
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表 6 小鼠结肠黏膜p-p65和TLR4蛋白水平比较(x±s)
分组 n TLR4 p-p65 WT组 8 1.00±0.14 1.00±0.12 TNBS组 8 2.87±0.13* 2.61±0.22* VC组 8 1.41±0.17*# 1.23±0.13*# F — 348.40 225.00 P — < 0.05 < 0.05 MS组内 — 0.022 0.026 q检验：与WT组比较*P < 0.05；与TNBS组比较#P < 0.05
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