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心房颤动(atrial fibrillation，AF)是临床上最常见的心律失常类型之一，随着人口老龄化的发展，其发病率呈逐年上升的趋势。AF是导致心血管疾病的主要危险因素，其通过损害心脏功能显著增加病人心力衰竭、卒中和血栓栓塞的发病率和死亡率。AF可分为阵发性AF(paroxysmal atrial fibrillation，PaAF)、持续性AF(persistent atrial fibrillation，PeAF)和永久性AF(permanent atrial fibrillation，PerAF)。AF发生的确切原因和机制尚不十分清楚，是目前研究的热点。
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是导致AF发生的主要危险因素之一，2型DM(T2DM)是DM中最常见的类型，占DM病人90%以上，先前有研究表明，T2DM病人通过氧化应激或炎症反应介导心房的结构重构和电重构，继而导致AF的发生[1]。血清基质金属蛋白酶9(MMP9)活性或表达增高会导致氧化应激或炎症反应[2]。MMP增生、沉积是心肌纤维化的重要进程[3]。动物试验表明，DM大鼠通过促进心房纤维化、延长房间传导时间，从而增加AF易感性[4]。因此，MMP9在T2DM病人AF的发生发展中可能有着重要作用。另外，有证据表明，抗氧化剂可通过激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)活性及其相关的信号通路，减轻DM大鼠的心房重构，降低其AF的易感性[1]。可见PI3K在T2DM和AF之间的关系中可能起着非常重要的作用。
MMP9水平升高、PI3K水平降低均可介导不同程度的氧化应激和炎症反应[2]。目前对MMP9、PI3K的研究在T2DM病人AF疾病中的作用尚未有明确报道。左心房内径(LAD)作为描述以心脏大小及几何形态改变为特征的心房结构重构指标，已证实其与AF的发生发展有关，因此可以将LAD增大作为AF发生的独立危险因素。本研究通过测定血清中MMP9和PI3K的水平，探讨血清MMP9和PI3K与已知预测因子LAD之间的关系，探索MMP9及PI3K在AF发生发展过程中的作用，为AF的诊断和预后评估提供一定的参考价值。
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选取2020-2021年蚌埠医学院第一附属医院住院T2DM病人290例，其中200例为T2DM的AF病人，将AF病人分为3组，PaAF组62例，PeAF组70例，PerAF组68例。另外90例为心电图正常的T2DM病人，称为单纯性DM组，作为对照组。病人入选标准：经心电图、24 h动态心电图、心电事件记录仪等明确记录到AF发作；AF的分类依据2010年欧洲心脏病学会(ESC)AF治疗指南[5]。排除T2DM病人中合并各种感染性疾病、风湿性心脏病、高血压、心肌病、冠心病、甲状腺功能亢进及严重肝肾疾病。各组在性别、年龄、基础疾病等因素上相互匹配。所有受试者签署知情同意书，并获得蚌埠医学院第一附属医院伦理委员会批准(2019KY023)。
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标本准备：通宵禁食后的早上采集所有病人的外周血置于EDTA抗凝管中，2 h内以2 000 r/min离心10 min，取离心后的上层血浆，血浆置于-80 ℃冰箱保存。
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使用Human MMP9、PI3K检测试剂盒，按ELISA厂家检测说明，测定人血清MMP9、PI3K表达水平。操作步骤均严格遵循试剂自带说明书执行。检测中严格质控。
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使用已分装好的血浆，加入RIPA后冰上裂解30 min，4 ℃离心机中15 000 r/min离心30 min，提取血浆总蛋白，根据BCA蛋白定量法说明书测各组蛋白浓度，加入SDS-PAGE蛋白上样缓冲液，95 ℃变性5 min，每组取40 μg蛋白，配置10% SDS-PAGE凝胶，根据计算所得体积上样后电泳(60 V，30 min待Marker出现条带分离后，调整为120 V，90 min待15 000相对分子质量到达胶下缘是停止电泳)；转膜(200 mA，2 h)至PVDF膜上；5% BSA封闭液室温封闭2 h；一抗4 ℃孵育过夜，内参选用β-actin；TBST洗涤3次，每次15 min；二抗室温孵育2 h；TBST洗涤3次，每次15 min；ECL发光试剂盒发光，凝胶成像系统获取图像。
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所有受试者接受超声心动图检查。排除结构性心脏病，确定心房、心室有无血栓。测量LAD和左心室射血分数(LVEF)。
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采用单因素方差分析、q检验、Pearson相关性分析和二元logistic回归分析。ImageJ8.0软件分析Western blotting条带灰度值，Graphpad-prism8.3.0进行统计学分析。
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各组研究对象的基本资料、肝肾功能、血常规、血脂等指标间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。各组研究对象LVEF、LAD的差异均有统计学意义(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 年龄/岁 男 体质量指数/
(kg/m2)SBP/mmHg DBP/mmHg 对照组 90 66.94±7.19 18 23.73±2.36 122.8±6.80 85.09±7.282 PaAF组 62 66.45±6.51 16 24.10±2.28 124.1±6.68 81.73±7.82 PeAF组 70 67.14±6.55 23 24.18±2.06 123.6±7.27 83.46±8.291 PerAF组 68 67.74±7.85 15 23.96±2.16 124.6±6.73 83.51±7.64 F — 0.37 3.85 0.63 1.00 2.34 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 49.97 — 4.958 47.32 59.80 分组 n FBG/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL/(mmol/L) LDL/ (mmol/L) RBC/ (×1012/L) WBC/(×109/L) 对照组 90 6.34±0.35 1.69±0.36 1.23±0.18 2.60±0.22 4.44±0.16 5.79±1.29 PaAF组 62 6.23±0.33 1.69±0.45 1.21±0.16 2.58±0.25 4.42±0.17 6.29±2.79 PeAF组 70 6.32±0.38 1.66±0.48 1.26±0.18 2.60±0.25 4.40±0.16 6.30±2.31 PerAF组 68 6.26±0.34 1.76±0.37 1.26±0.22 2.61±0.29 4.37±0.18 6.19±2.19 F — 1.16 0.72 1.15 0.16 2.25 1.03 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 0.12 0.171 0.034 0.063 0.029 4.589 分组 n PLT/(×109/L) Scr/(μmol/L) ALT/(U/L) AST/(U/L) LAD/mm LVEF/% 对照组 90 210.29±42.01 67.10±10.79 21.64±11.01 24.39±5.79 37.43±3.11 60.19±6.54 PaAF组 62 211.39±53.34 68.42±15.02 24.38±12.23 26.12±9.87 40.10±3.09 58.67±4.66 PeAF组 70 210.12±40.65 70.79±16.32 24.19±12.29 26.39±8.07 42.81±2.09 55.27±4.16 PerAF组 68 207.00±40.10 67.69±18.19 24.01±12.10 25.95±12.11 44.57±3.28 54.92±3.14 F — 0.12 0.86 0.97 0.82 88.67 20.96 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1 931.395 226.117 140.363 81.277 8.620 24.426 表 1 4组受试者基线资料的比较(x±s)
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与对照组相比，PaAF、PeAF与PerAF组MMP9表达水平明显升高(P < 0.01)、PI3K表达水平明显降低(P < 0.01)。与PaAF组相比，PeAF组与PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)。与PeAF组相比，PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n MMP9/(ng/mL) PI3K/(mU/L) 对照组 90 54.20±13.95 1 196.30±86.87 PaAF组 62 68.10±11.82* 1 080.22±96.97* PeAF组 70 84.57±15.11*# 826.40±93.07*# PerAF组 68 103.87±13.80*#△ 717.43±92.80*#△ F — 183.45 717.43 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 190.052 8 461.176 q检验：与对照组比较*P < 0.01；与PaAF组比较#P < 0.01；与PeAF组比较△P < 0.01 表 2 各组MMP9、PI3K水平比较(x±s)
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Western blotting检测结果显示，与对照组相比，PaAF、PeAF与PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)。与PaAF组相比，PeAF组与PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)。与PeAF组相比，PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)(见图 1、表 3)。
图 1 Western blotting检测MMP9、PI3K蛋白表达(ni=3)
分组 MMP9/β-actin PI3K/β-actin 对照组 0.458 8±0.040 41 1.037±0.044 PaAF组 0.844 9±0.045 83* 0.836±0.036* PeAF组 1.047±0.037 86*# 0.798±0.012*# PerAF组 1.145±0.045 09*#△ 0.634±0.025*#△ F 153.60 82.76 P < 0.01 < 0.01 MS组内 0.002 0.001 q检验：与对照组比较*P < 0.01；与PaAF组比较#P < 0.01；与PeAF组比较△P < 0.01 表 3 各组MMP9、PI3K蛋白表达水平比较(x±s)
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经Pearson线性相关分析, 实验组中MMP9水平与LAD呈正相关关系(r=0.842，P < 0.05)；实验组中PI3k水平与LAD呈负相关关系(r=-0.868，P < 0.05)。MMP9与PI3k水平呈负相关关系(r=0.913，P < 0.01)。
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纳入MMP9、PI3K和LAD行logistic回归分析(均以实测值赋值)，结果显示MMP9、PI3K、LAD是AF的危险因素(见表 4)。
指标 B SE 95%CI OR t P MMP9 0.208 0.081 1.051~1.442 1.231 2.57 < 0.05 PI3K -0.022 0.007 0.966~0.991 0.968 3.14 < 0.05 LAD 0.647 0.252 1.165~3.130 1.910 2.57 < 0.05 表 4 logistic多因素回归分析结果
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AF是最常见的持续性心律失常类型之一，其临床危害大。DM是AF的独立危险因素[2]，合并DM的AF病人其卒中、心衰发生率以及血管栓塞风险等均增加[3,4]。且T2DM占DM病人90%以上，因此，探讨阐明T2DM合并AF发生机制显得尤为重要。有研究[5,6]报道，T2DM病人长期的高血糖水平、胰岛素抵抗导致氧化应激或炎症反应水平增高。而炎症因子MMP9、PI3K水平的显著异常均可引起氧化应激和炎症反应[2]。因此，本研究在既往的研究基础上，通过分析T2DM合并AF病人血清中MMP9、PI3K的表达水平及其与AF发生的关系，以期能够对AF的早期诊断作出评估，为AF的临床治疗提供新思路。
MMPs是一个内源性锌依赖性酶家族，是降解ECM的蛋白水解酶系统，MMPs激活可导致细胞外基质(ECM)中的几乎所有的成分降解，介导正常组织和病理组织的重塑[7,8,9]。在MMPs家族中，MMP9与AF的关系最为密切，既往有学者报道，AF病人心房组织中MMP9表达水平较非AF病人组显著增高[10]。研究[11]发现，DM大鼠MMPs表达和活性增加，进而引起心房的结构重构和电重构，继而导致AF的发生。本研究结果显示，T2DM合并AF病人血清中MMP9表达水平较Con组显著增高，另外，MMP9水平在PerAF组高于PeAF组高于PaAF组。本研究Western blotting中各蛋白表达量与上述趋势符合，结果进一步得到了证实。这也进一步证明MMP9表达水平的增加与AF的发生发展有着密切的联系，其可能机制为，MMP9水平升高，MMP与组织抑制剂之间的平衡被破坏[12,13]，触发并促进心房ECM重塑和心房结构重构，进而导致AF的发生发展。
PI3K为一种心脏保护蛋白，具有心脏保护活性。实验证实，降低糖尿病心肌病小鼠心脏中的PI3K活性可加速DCM小鼠心力衰竭的进展并导致其AF的发生发展[14,15,16]。既往有研究通过敲除小鼠的PI3K基因发现，其PI3K活性降低，心房纤维化增加，心房钾通道表达下调，AF易感性增加[17,18,19]。我们研究发现，T2DM合并AF病人血清中PI3K表达水平较对照组显著增高；另外，血清PI3K水平在PerAF组低于PeAF组低于PaAF组。本研究Western blotting中各蛋白表达量与上述趋势符合，进而提示了PI3K表达水平的降低与AF的发生发展密切相关。
MMP9、PI3K表达水平的异常均可介导不同程度的氧化应激或炎症反应，进而导致AF的发生[2]，本研究进一步探讨其与T2DM病人AF不同类型是否存在相关性。有研究表明, AF伴随着持续的炎症反应、心肌组织损伤及修复过程，最终导致心腔发生慢性失代偿性扩大, LVEF明显低于正常组，LAD明显高于正常组[20,21,22,23]。本研究通过Pearson相关性分析, 发现血清MMP9与LAD之间呈现一定正相关，PI3K与LAD之间呈现一定负相关，提示血清MMP9水平的升高、PI3K水平的降低可反映后期心腔扩大。这些结果表明，MMP9和PI3K或通过调控心肌细胞的增殖、纤维化促进心房重构等，参与AF的发生发展。另外，我们对血清MMP9和PI3K行logistic回归分析，结果显示二者均为T2DM病人AF的危险因素。故结合本文MMP9在AF中的表达水平升高、PI3K在AF中的表达水平降低可显示，其可能通过相关炎性通路使左心房发生慢性炎症，增加了AF再发恶性事件的风险。
综上所述，本研究发现T2DM合并AF病人血清MMP9水平明显升高，与AF的持续时间呈正相关；PI3K水平明显降低，与AF的持续时间呈负相关。T2DM病人可能通过血清MMP9水平显著升高、PI3K水平显著降低介导氧化应激水平增高和慢性炎症，进而导致AF的发生发展，这有利于T2DM病人AF的早期诊断及严重程度的评估，为临床防治提供了新的方向和广阔前景。
2型糖尿病病人血清MMP9和PI3K水平与心房颤动的相关性研究
Relationship between serum MMP9 and PI3K levels and atrial fibrillation in type 2 diabetes
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摘要:
目的探讨血清基质金属蛋白酶9(MMP9)和磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)水平变化与2型糖尿病病人(T2DM)心房颤动(AF)发生、发展的关系。 方法收集200例心电图提示AF的T2DM病人, 其中阵发性房颤(PaAF)62例, 持续性房颤(PeAF)70例, 永久性房颤(PerAF)68例。并选择90例单纯性T2DM病人作为对照组。ELISA和Western blotting法分别测定血清中MMP9、PI3K水平及蛋白表达情况, 并分别与已测得的左心房内径(LAD)进行相关性分析。纳入MMP9、PI3K和LAD行Pearson相关分析和二元logistics回归分析, 得出影响AF的因素。 结果与对照组相比, PaAF、PeAF与PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)。与PaAF组相比, PeAF组与PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)。与PeAF组相比, PerAF组MMP9表达水平升高(P < 0.01)、PI3K表达水平降低(P < 0.01)。Western blotting检测显示MMP9存在上调趋势, PI3K存在下调趋势。Pearson法对MMP9、PI3K与LAD进行相关性分析, 结果显示在所有实验组中MMP9水平与LAD呈正相关关系(r=0.842, P < 0.01);PI3K与LAD呈负相关关系(r=0.868, P < 0.01)。二元logistics回归分析显示MMP9、PI3K、LAD是AF的危险因素(P < 0.05)。 结论T2DM合并AF病人血清中MMP9表达水平明显升高, PI3K表达水平明显降低, 且与LAD有一定的相关性, MMP9、PI3K的激活与表达与T2DM病人AF的发生可能有关。 -
关键词:
- 心房颤动 /
- 基质金属蛋白酶9 /
- 磷脂酰肌醇-3-羟激酶
Abstract:ObjectiveTo explore the relationship between the changes of serum matrix metalloproteinase-9(MMP9) and phosphatidylinositol-3-hydroxykinase(PI3K) levels mediated by oxidative stress and the occurrence and maintenance of atrial fibrillation (AF) in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM). MethodsTwo hundred T2DM patients with AF were collected, including 62 cases of paroxysmal atrial fibrillation (PaAF), 70 cases of persistent atrial fibrillation (PeAF) and 68 cases of permanent atrial fibrillation(PerAF).Ninety patients with simple T2DM were selected as control group.The levels of MMP9, PI3K and protein expression in serum were measured by ELISA and Western blotting methods, and the correlation with the measured LAD was analyzed.MMP9, PI3K and LAD were included in Pearson correlation analysis and binary logistics regression analysis, and the factors affecting AF were obtained by binary Logistics regression analysis. ResultsCompared with control group, the expression of MMP9 increased and the expression of PI3K decreased in PaAF, PeAF and PerAF groups.Compared with PaAF group, the expression of MMP9 in PeAF group and PerAF group increased and the expression of PI3K decreased (P < 0.01).Compared with PeAF group, the expression level of MMP9 in PerAF group increased and the expression level of PI3K decreased.Western blotting showed and there was an up-regulation trend in MMP9 and a down-regulation trend in PI3K.Pearson method was used to analyze the correlation between MMP9, PI3K and LAD.The results showed that in all experimental groups, the concentration of MMP9 was positively correlated with LAD (r=0.842), and PI3K was negatively correlated with LAD (r=0.868).Binary logistics regression analysis showed that MMP9, PI3K and LAD were risk factors for AF. ConclusionsThe expression of MMP9 in serum of patients with T2DM complicated with AF is significantly increased, while the expression of PI3K is significantly decreased, and there is a certain correlation between MMP9 and LAD.The activation and expression of MMP9 and PI3K may be related to the occurrence of AF in patients with T2DM. -
表 1 4组受试者基线资料的比较(x±s)
分组 n 年龄/岁 男 体质量指数/
(kg/m2)SBP/mmHg DBP/mmHg 对照组 90 66.94±7.19 18 23.73±2.36 122.8±6.80 85.09±7.282 PaAF组 62 66.45±6.51 16 24.10±2.28 124.1±6.68 81.73±7.82 PeAF组 70 67.14±6.55 23 24.18±2.06 123.6±7.27 83.46±8.291 PerAF组 68 67.74±7.85 15 23.96±2.16 124.6±6.73 83.51±7.64 F — 0.37 3.85 0.63 1.00 2.34 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 49.97 — 4.958 47.32 59.80 分组 n FBG/(mmol/L) TG/(mmol/L) HDL/(mmol/L) LDL/ (mmol/L) RBC/ (×1012/L) WBC/(×109/L) 对照组 90 6.34±0.35 1.69±0.36 1.23±0.18 2.60±0.22 4.44±0.16 5.79±1.29 PaAF组 62 6.23±0.33 1.69±0.45 1.21±0.16 2.58±0.25 4.42±0.17 6.29±2.79 PeAF组 70 6.32±0.38 1.66±0.48 1.26±0.18 2.60±0.25 4.40±0.16 6.30±2.31 PerAF组 68 6.26±0.34 1.76±0.37 1.26±0.22 2.61±0.29 4.37±0.18 6.19±2.19 F — 1.16 0.72 1.15 0.16 2.25 1.03 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 MS组内 — 0.12 0.171 0.034 0.063 0.029 4.589 分组 n PLT/(×109/L) Scr/(μmol/L) ALT/(U/L) AST/(U/L) LAD/mm LVEF/% 对照组 90 210.29±42.01 67.10±10.79 21.64±11.01 24.39±5.79 37.43±3.11 60.19±6.54 PaAF组 62 211.39±53.34 68.42±15.02 24.38±12.23 26.12±9.87 40.10±3.09 58.67±4.66 PeAF组 70 210.12±40.65 70.79±16.32 24.19±12.29 26.39±8.07 42.81±2.09 55.27±4.16 PerAF组 68 207.00±40.10 67.69±18.19 24.01±12.10 25.95±12.11 44.57±3.28 54.92±3.14 F — 0.12 0.86 0.97 0.82 88.67 20.96 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1 931.395 226.117 140.363 81.277 8.620 24.426 
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表 2 各组MMP9、PI3K水平比较(x±s)
分组 n MMP9/(ng/mL) PI3K/(mU/L) 对照组 90 54.20±13.95 1 196.30±86.87 PaAF组 62 68.10±11.82* 1 080.22±96.97* PeAF组 70 84.57±15.11*# 826.40±93.07*# PerAF组 68 103.87±13.80*#△ 717.43±92.80*#△ F — 183.45 717.43 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 190.052 8 461.176 q检验：与对照组比较*P < 0.01；与PaAF组比较#P < 0.01；与PeAF组比较△P < 0.01
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表 3 各组MMP9、PI3K蛋白表达水平比较(x±s)
分组 MMP9/β-actin PI3K/β-actin 对照组 0.458 8±0.040 41 1.037±0.044 PaAF组 0.844 9±0.045 83* 0.836±0.036* PeAF组 1.047±0.037 86*# 0.798±0.012*# PerAF组 1.145±0.045 09*#△ 0.634±0.025*#△ F 153.60 82.76 P < 0.01 < 0.01 MS组内 0.002 0.001 q检验：与对照组比较*P < 0.01；与PaAF组比较#P < 0.01；与PeAF组比较△P < 0.01
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表 4 logistic多因素回归分析结果
指标 B SE 95%CI OR t P MMP9 0.208 0.081 1.051~1.442 1.231 2.57 < 0.05 PI3K -0.022 0.007 0.966~0.991 0.968 3.14 < 0.05 LAD 0.647 0.252 1.165~3.130 1.910 2.57 < 0.05
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