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颅脑损伤后可引起系列的脑组织病理生理学反应，如颅内压增高、脑灌注压下降、心室容量负荷过重等，如何及早评估其疾病走向是对症治疗的关键[1]。氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)与B型钠尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)同源产生，均由神经系统下丘脑、心室等部位产生，但有研究[2-3]表明NT-proBNP在颅脑创伤后脑水肿病人中表达水平增高，可能与病人的预后相关[2-3]。而目前研究较多的是NT-proBNP与心功能衰竭方面，在颅脑损伤预后的评估中应用较少。考虑到NT-proBNP的生物半衰期较BNP长，在疾病早期可通过检测NT-proBNP评估疾病发展趋势[4]，尤其是早期颅脑损伤(疾病发生后24 h内)其数值的波动，可能与疾病严重程度及预后的有一定关系。本研究选择100例颅脑损伤病人为研究对象，明确NT-proBNP是否可以用于判断脑损伤病人预疾病严重程度及预后的一项生化指标。现作报道。
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选取2019年1月至2020年9月我院急诊科收治的创伤性颅脑损伤病人为研究对象，采用回顾性研究模式，收集符合纳入标准的100例病人为研究对象，其中男63例，女47例，年龄18~22岁16例，23~35岁47例，36~55岁27例，>55岁10例。颅脑损伤原因: 车祸44例，高空坠落伤32例，跌倒伤14例，砸伤10例。颅脑损伤主要情况: 创伤性颅骨骨折53例(线性骨折37例，凹陷骨折11例，粉碎骨折3例，传统骨折2例)，创伤性硬膜外出血33例(幕上30例，幕下3例)，创伤性硬膜下出血67例，创伤性蛛网膜下腔出血54例，外伤性脑内血肿37例(额叶26例，颞叶12例，顶叶10例，脑基底节7例)，创伤性脑室内出血11例(原发性脑室内出血7例，继发性脑室内出血4例)；迟发性颅内血肿7例(均于车祸4~24 h内检出)。采取保守药物治疗和/或反复腰穿、腰大池引流、脑室外引流等病人15例，采取颅内血肿清除和/或去骨瓣减压术、开颅血肿清除术等外科手术治疗者85例。
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发病后2 h内入院治疗；年龄18~70岁；既往无心功能、脑部疾病史，身体状况良好；损伤严重度评分(injury severity score，ISS)≥16分；临床信息完整，可进行统计分析。
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合并高血压、糖尿病、高脂血症等代谢疾病；既往已有颅脑外伤或脑部血管及器质性疾病等；病人的肝、肾功能异常，影响实验室指标观察；经检查显示有血液系统疾病、凝血功能异常；入组前已有服用相关抗凝药、抗感染药疾病史，可能影响指标观察；发病30 d内死亡的病人。
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病人入院后积极予以生命体征监测、呼吸循环支持，头部抬高20°~30°，短暂性过度通气，保证二氧化碳分压在30~36 mmHg，积极予以甘露醇、利尿剂进行脱水处理；制作冰枕或使用冰毯进行亚低温治疗；脱水降颅压时还需积极预防并发症，给予神经保护相关治疗。手术指征如下: (1)颅骨骨折者骨折片陷入颅腔深度>1 cm，或骨性压迫引起颅内压增高、引起神经系统体征或癫痫等；(2)急性硬膜外血肿病人原则上应及时进行手术，以清除血肿缓解颅内高压[手术禁忌证包括濒死或格拉斯哥昏迷评分(GCS)评分3分、无自主呼吸或血压不升者]；(3)急性硬膜下血肿手术指征，急性硬膜下血肿>30 mL、颞部>20 mL、血肿厚度>10mm，或中线移位>5 mm病人，以及伤后出现进行性意识障碍，GCS评分下降>2分，保守治疗无效者；(5)慢性硬膜下血肿手术指征，出现颅内高压症状，可伴意识改变、大脑半球受压体征；急性脑内血肿和脑挫裂伤手术指征，保守治疗无效，CT显示明显占位效应；(6)急性颅后凹血肿手术指征，血肿>10 mL，CT显示占位效应。
治疗期间定期进行CT检查，评估血肿吸收情况，同时进行实验室相关指标检查，包括血浆NT-proBNP检测、血流动力学监测等，定时评估病人病情变化。
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在病人发病2、12、24 h时采集其外周静脉血2 mL置入抗凝管中，经离心后低温保存待检。采用酶联免疫荧光法(ELISA)检测外周静脉血NT-proBNP水平。检测使用的试剂盒为NT-proBNP测定试剂盒(默沙克生物有限公司生产)，严格按照试剂盒说明书进行操作。
GCS评分为5~15分，根据病人入院时GCS评分将病人分为轻型组(13~15分)22例、中型组(9~12分)31例、重型组(3~8分)47例。出院时根据格拉斯哥预后评分(Glasgow outcome scale，GOS)评估病人疾病严重程度及颅脑损伤情况。GOS评分等级有1~5个等级，1分表示死亡，2分表示植物生存，3分表示重度残疾伴清醒，4分表示轻度残疾但可独立生活，5分表示恢复正常生活，伴或不伴轻度缺陷。将评分1~3分纳入预后不良组，将评分4~5分纳入预后良好组。
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采用方差分析、q检验、t检验和Spearman相关分析。
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发病2 h病人的血浆NT-proBNP水平为(156.35±34.97)pg/mL，发病12、24 h，病人的血浆NT-proBNP水平分别为(192.71±42.58)pg/mL、(227.26±57.41)pg/mL，病人不同时点血浆NT-proBNP水平比较差异有统计学意义(MS组内= 2 110.621，F=59.57，P < 0.01)，且病人发病12、24 h的血浆NT-proBNP水平均明显高于发病2h时(q=7.91、15.43，P < 0.01)，发病24 h与发病12 h的指标比较，差异均有统计学意义(q=7.52，P < 0.01)。
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发病2、12、24 h，3组间血浆NT-proBNP水平差异均有统计学意义(P < 0.01)，其中轻型组低于其他两组，中型组低于重型组(P < 0.01)；3组组内在发病2、12、24 h时，血浆NT-proBNP水平比较，差异均有统计学意义(P < 0.01)，其中轻症组发病12、24 h时均明显高于发病2 h时(P < 0.01)，中症组发病24 h均明显高于发病2、12 h时(P < 0.01)，重症组发病12 h和24 h时均明显高于发病2 h(P < 0.01)，发病24 h时明显高于发病12 h时(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n 发病2 h 发病12 h 发病24 h F P MS组内 轻型组 22 113.65±32.79 135.84±22.65△△ 142.64±21.53△△ 7.39 < 0.01 683.915 中型组 31 157.35±24.57** 163.52±27.94** 182.03±24.12**△△▽▽ 7.80 < 0.01 655.367 重型组 47 172.12±21.03**# 216.40±31.55**##△△ 241.59±23.47**##△△▽▽ 87.70 < 0.01 662.834 F — 40.97 68.57 150.97 — — — P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 — — — MS组内 — 629.210 824.549 541.508 — — — q检验: 与轻型组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与中型组比较#P < 0.05，##P < 0.01；同组与发病2 h前比较△P < 0.05, △△P < 0.01；与发病12 h前比较▽P < 0.05，▽▽P < 0.01 表 1 颅脑损伤严重程度与血浆NT-proBNP水平关系比较(x±s；pg/mL)
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88例预后良好，12例预后不良。发病2、12、24 h时，预后良好组的NT-proBNP水平明显低于预后不良组(P < 0.01)。2组不同发病时间NT-proBNP水平，差异均有统计学意义(P < 0.01)，发病12、24 h时，2组均高于发病2 h(P < 0.01)，预后良好组发病24 h高于发病12 h(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n 发病2 h 发病12 h 发病24 h F P MS组内 预后良好组 88 101.63±27.19 161.34±38.46△△ 175.75±32.25△△▽▽ 125.13 < 0.01 1 086.176 预后不良组 12 186.51±26.35 219.54±32.78△△ 237.45±23.54△△ 10.35 < 0.01 774.327 t — 10.18 4.99 6.39 — — — P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 — — — q检验: 同组与发病2 h前比较△P < 0.05, △△P < 0.01；与发病12 h前比较▽P < 0.05，▽▽P < 0.01 表 2 病人预后与血浆NT-proBNP水平关系比较(x±s；pg/mL)
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相关分析结果显示，血浆NT-proBNP与GCS、GOS评分均呈明显负相关关系(rs=-0.715、-0.824，P < 0.01)。
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创伤性颅脑损伤是急诊科常见病种，包括广泛性颅脑骨折、脑挫裂伤、脑干损伤、意识障碍进行性加重等[6]，通常颅脑外伤病人常因为颅脑血肿占位性病变或继发性脑水肿引起的颅内压增高是决定病人预后的主要因素，治疗期间还需及时诊断，包括实验室检查及影像学CT检查[7]。就急诊科收治的创伤性颅脑损伤类型来看，病人以重型较为常见，致残率和病死率增加，且部分重症病人需进行呼吸机等辅助设备治疗，不便反复进行CT等影响诊断，而临床治疗中，越早评估疾病越有利于改善病人预后[8-9]。GCS、GOS评分量表是神经内科、神经外科惯用的评估脑损伤及神经功能恢复情况的评分量表，尽管在评估时可能受到评估人员的临床经验、评估环境等干扰，但相比实验室检查、影像学检查等，具有方便、无创、快速且重复的优点，医师还可根据不同评分项目了解病人疾病严重程度，故本研究将其用于研究指标之一。
为保证研究的客观性、准确性，尽可能减少人为偏倚，该项研究选择NT-proBNP作为研究变量，NT-proBNP可分为BNP与proBNP两个片段，主要由心室肌细胞分泌，与心功能密切相关[10]，当心室舒张末期容量负荷压力增加时，心肌细胞分泌BNP，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮轴，能增加肾小球滤过率，同时还可直接扩张血管，抑制交感神经活性[11-12]。在研究初期，人们主要将BNP与心血管疾病联系起来，随着研究的进展，人们在心、肺、脑、脊髓等部位均可检测出BNP，其生理效应可分为外周效应和中枢效应[13-14]。中枢效应即中枢神经系统内的BNP主要由下丘脑细胞合成、垂体释放，具有神经激素的特点，即使含量很小，仍可对外周血中的BNP产生较大影响，因此在疾病早期中分析血浆NT-proBNP水平有助于评估疾病发展趋势，及时调整治疗方案[15]。此外，无生物活性的NT-ProBNP肽链更长，半衰期长达60~120 min，具有更好的生物稳定性[16]，而有生物活性的BNP仅18 min，稳定性较差，且检验结果受标本时间影响，不易检出，选择血浆NT-proBNP水平有助于分析病情变化[17]。
本研究以100例创伤性颅脑损伤病人为研究对象，且所有病人均在发病2 h内送治入院并接受相应急救治疗，因此观测时间从发病2 h开始计算，总共记录发病2、12、24 h时的血浆NT-proBNP水平，并根据GCS、GOS评分量表对病人进行分组，做一项观察性研究。在本研究中，NT-proBNP增长水平整体上呈急剧升高后平稳的趋势，基本在发病12 h时明显升高，发病24 h时仍保持升高水平，可见颅脑损伤病人早期NT-proBNP以持续升高为主，且升高幅度与发病时间有一定关联。在后续的分析中，显示GCS评分与血浆NT-proBNP水平的关系中，发现病情越严重的病人，其血浆NT-proBNP水平越高，与时间、病情严重程度均有联系；同时预后良好组的NT-proBNP水平明显低于预后不良组，同样提示临床，病人的预后与血浆NT-proBNP水平亦有某种关联，如能对这种关系进行量化分析，医师在临床治疗中能及时调整其用药方案，针对性地给予治疗。研究还显示，血浆NT-proBNP与GCS、GOS评分均呈负相关关系，说明血浆NT-proBNP水平可能反映人体脑组织损伤情况，还可反映这一应激事件造成的全身性应激程度。究其原因，可能是人脑中也存在利钠肽系统，由于血脑屏障的存在导致循环系统内的利钠肽系统与脑内的利钠肽系统各司其职又相互协调[18]。当脑部损伤后中枢神经系统因脑缺血缺氧，尤其是累及下丘脑后[19-20]，神经中枢在刺激下可分泌大量BNP以此减轻脑水肿。当然，此时机体因创伤应激、医用液体摄入过多等，也可能诱导心室肌细胞合成大量NT-proBNP。基于此，学者推测，NT-proBNP的升高不仅源自心脏，也有可能来自脑，在心肌细胞因脑组织缺氧后，儿茶酚胺释放、创伤性应激反应刺激心脏NT-proBNP释放[21]。
综上所述，血浆NT-proBNP水平对临床指导意义不单纯局限于心脏疾病，对于创伤性颅脑损伤病人，其血浆NT-proBNP水平在创伤后早期即可升高，且病情越严重血浆NT-proBNP水平水平越高，病人预后越差，对疾病预后评价的有一定的临床参考意义。
早期创伤性颅脑损伤病人血浆NT-proBNP水平与疾病严重程度及预后的关系分析
Analysis of relationship between plasma NT-proBNP level and disease severity and prognosis in patients with early traumatic craniocerebral injury
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摘要:
目的探讨创伤性颅脑损伤病人早期血浆氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平与疾病严重程度及其预后的关系。 方法采用回顾性研究方法，选取100例创伤性颅脑损伤病人为观察组，记录病人发病2、12、24 h时的血浆NT-proBNP水平，分析其变化特点。根据病人入院时的格拉斯哥昏迷评分(GCS)将创伤性颅脑损伤病人分为轻型组、中型组、重型组，比较3组病人不同时间的血浆NT-proBNP水平，探讨血浆NT-proBNP水平与疾病的严重程度的相关性。发病30 d依据格拉斯哥预后评分(GOS)将颅脑损伤病人分为预后不良组和预后良好组，比较不同预后病人的血浆NT-proBNP水平特点。 结果发病2、12、24 h，3组间血浆NT-proBNP水平，差异均有统计学意义(P < 0.01)，轻型组低于其他两组，中型组低于重型组(P < 0.01)；3组组内在发病2、12、24 h时血浆NT-proBNP水平差异均有统计学意义(P < 0.01)，轻型组发病12、24 h时均明显高于发病2 h时(P < 0.01)，中型组发病24 h均明显高于发病2、12 h时(P < 0.01)，重型组发病12 h和24 h时均明显高于发病2 h(P < 0.01)，发病24 h时明显高于发病12 h时(P < 0.01)。发病2、12、24 h时，预后良好组的NT-proBNP水平明显低于预后不良组(P < 0.01)。2组发病不同时间NT-proBNP水平，差异均有统计学意义(P < 0.01)，发病12、24 h时，2组均高于发病2 h(P < 0.01)，预后良好组发病24 h高于发病12 h(P < 0.01)。血浆NT-proBNP与GCS、GOS评分均呈明显负相关关系(P < 0.01)。 结论创伤性颅脑损伤病人早期血浆NT-proBNP水平明显升高，且与GCS、GOS评分呈负相关关系，临床可通过上述评分指标预测病情变化。 -
关键词:
- 颅脑损伤 /
- 血浆氨基末端脑钠肽前体 /
- 预后
Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between early plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide(NT-proBNP) level and disease severity and prognosis in patients with traumatic craniocerebral injury. MethodsA retrospective research method was used to select 100 patients with traumatic craniocerebral injury as observation group.The plasma NT-proBNP level was recorded at 2, 12 and 24 hours of the onset, and the change was analyzed.According to Glasgow coma scale(GCS) score of patients at admission, patients with traumatic craniocerebral injury were divided into mild group, middle group and severe group.The plasma NT-proBNP level of the three groups was compared at indicated times, and the correlation between plasma NT-proBNP level and disease severity was explored.At 30 d after the onset, the patients with traumatic craniocerebral injury were divided into poor prognosis group and good prognosis group according to the Glasgow outcome scale(GOS) score, and the plasma NT-proBNP level of patients with different prognosis was compared. ResultsAt 2, 12 and 24 hours, there were significant differences in plasma NT-proBNP levels among the three groups, the mild group was lower than the other two groups, and the middle group was lower than the severe group(P < 0.01).There were significant differences in plasma NT-proBNP levels at 2, 12 and 24 hours of onset in the three groups(P < 0.01).The levels at 12 and 24 hours of onset in the mild group were significantly higher than those at 2 hours of onset(P < 0.01), the levels at 24 hours of onset in the middle group were significantly higher than those at 2 and 12 hours of onset(P < 0.01), the levels at 12 and 24 hours of onset in the severe group were significantly higher than those at 2 hours of onset(P < 0.01), and the levels at 24 hours of onset were significantly higher than those at 12 hours of onset(P < 0.01).At 2, 12 and 24 hours of onset, the NT-proBNP level in the good prognosis group was significantly lower than that in the poor prognosis group(P < 0.01).There were significant differences in NT-proBNP levels between the two groups at different times of onset(P < 0.01).At 12 and 24 hours of onset, both groups were higher than 2 hours of onset(P < 0.01), and the 24 hours of onset in the good prognosis group was higher than 12 hours of onset(P < 0.01).Plasma NT-proBNP was significantly negatively correlated with GCS and GOS scores(P < 0.01). ConclusionsThe level of plasma NT-proBNP in patients with traumatic craniocerebral injury is significantly increased in the early stage, and its expression level is negatively correlated with GCS and GOS score.The above-mentioned scores can be used to predict the changes of the disease in clinical practice. -
表 1 颅脑损伤严重程度与血浆NT-proBNP水平关系比较(x±s；pg/mL)
分组 n 发病2 h 发病12 h 发病24 h F P MS组内 轻型组 22 113.65±32.79 135.84±22.65△△ 142.64±21.53△△ 7.39 < 0.01 683.915 中型组 31 157.35±24.57** 163.52±27.94** 182.03±24.12**△△▽▽ 7.80 < 0.01 655.367 重型组 47 172.12±21.03**# 216.40±31.55**##△△ 241.59±23.47**##△△▽▽ 87.70 < 0.01 662.834 F — 40.97 68.57 150.97 — — — P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 — — — MS组内 — 629.210 824.549 541.508 — — — q检验: 与轻型组比较*P < 0.05，**P < 0.01；与中型组比较#P < 0.05，##P < 0.01；同组与发病2 h前比较△P < 0.05, △△P < 0.01；与发病12 h前比较▽P < 0.05，▽▽P < 0.01 
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表 2 病人预后与血浆NT-proBNP水平关系比较(x±s；pg/mL)
分组 n 发病2 h 发病12 h 发病24 h F P MS组内 预后良好组 88 101.63±27.19 161.34±38.46△△ 175.75±32.25△△▽▽ 125.13 < 0.01 1 086.176 预后不良组 12 186.51±26.35 219.54±32.78△△ 237.45±23.54△△ 10.35 < 0.01 774.327 t — 10.18 4.99 6.39 — — — P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 — — — q检验: 同组与发病2 h前比较△P < 0.05, △△P < 0.01；与发病12 h前比较▽P < 0.05，▽▽P < 0.01
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