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糖尿病已成为我国社会的慢性流行病，其危害在于糖尿病慢性并发症导致的糖尿病病人致死致残率增加，严重降低病人的生存质量[1-2]。多达10%~20%的T2DM病人在诊断时已患有糖尿病下肢血管病变(lower-extremity arterial disease, LEAD)，且糖尿病是心、脑血管疾患的独立危险因素[3]。LEAD患病率随年龄的增大而增加，根据踝肱指数(ankle-brachial index, ABI)检查结果判断，我国50岁以上合并至少一种心血管危险因素的糖尿病病人中，约1/5合并有LEAD[4-7]，LEAD在确诊1年后心血管事件发生率达21.1%[8]。在血管病变基础上，常常伴发糖尿病周围神经病变(diabetes peripheral neuropathy, DPN)。甲状腺素在调节代谢中起着至关重要的作用，研究[9]发现，约25.7%的亚临床甲状腺功能减退病人合并存在代谢综合征。研究[10-11]显示，甲状腺激素水平与多种糖尿病慢性并发症相关，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等。已知低水平游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)与代谢综合征相关，可加重胰岛素抵抗，但低水平FT4是否参与糖尿病并发症LEAD、DPN的发生尚不明确。本研究探讨甲状腺功能正常且伴有LEAD或DPN并发症的T2DM病人甲状腺激素水平，并分析其相关性。现作报道。
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经西安交通大学医学院第一附属医院伦理委员会审批[2018伦审科字第(183)号批件]，选取2013年1月至2020年10月在西安交通大学第一附属医院内分泌科住院治疗的初诊T2DM病人1 342例，根据诊断结果分为T2DM组(348例)、LEAD组(704例)和DPN组(290例)。
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收集病人临床资料如性别、年龄、甲状腺激素水平和代谢相关指标，包括促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、甲状腺素(T4)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、空腹血糖(GLU)、糖化白蛋白(GA)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(AP)、球蛋白(GLB)、白球比(A/G)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、载脂蛋白A(Apo A)、载脂蛋白B(Apo B)、载脂蛋白E(Apo E)、脂蛋白a[Lp(a)]。
分别依据病人FT4(< 14.1、14.1~ < 16.2、16.2~18.3、>18.3 pmol/L)、FT3(< 4.2、4.2~< 4.8、4.8~5.5、>5.5 pmol/L)、T4(< 6.3、6.3~ < 7.4、7.4~8.8、>8.8 μg/dL)、T3(< 1.0、1.0~ < 1.2、1.2~1.4、>1.4 ng/mL)四分位数分成4组Q1、Q2、Q3、Q4；参照流行病学研究[11]结果，以95%以上的正常人群TSH水平 < 2.5 μIU/mL为分组依据，按照病人TSH分为2组Q1(< 2.5 μIU/mL)、Q2(≥2.5 μIU/mL)，比较各组T2DM、LEAD、DPN患病率及甲状腺激素水平与LEAD、DPN相关性。
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(1) T2DM: 依据1999年WHO糖尿病诊断与分型标准。(2)正常甲状腺: TSH、FT4、FT3、T4、T3均在正常范围内。(3)LEAD: ①如病人静息ABI≤0.90，无论病人有无下肢不适的症状；②运动时出现下肢不适，且静息ABI≥0.90病人，如踏车平板试验后ABI下降15%~20%；③如病人静息ABI < 0.40或踝动脉压 < 50 mmHg或趾动脉压 < 30 mmHg，应诊断严重肢体缺血。(4)DPN: ①糖尿病；②诊断糖尿病时或之后出现神经病变；③临床症状和体征与DPN表现相符；④有临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)者，5项检查(踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉)中任一项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN[12]；⑤排除其他病因引起的神经病变，必要时行神经肌电图检查以明确诊断。排除1型糖尿病，糖尿病严重的急性并发症，严重感染、恶性肿瘤、肝肾功能不全者、妊娠哺乳期，甲状腺功能性疾病及甲状腺结节。(5)甲状腺功能正常参考范围: TSH 0.25~5.0 μIU/mL，FT4 9.05~25.5 pmol/L，FT3 2.91~9.08 pmol/L，T4 4.2~13.5 μg/dL，T3 0.78~2.2 ng/mL。
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采用秩和检验、χ2检验和logistic回归分析。
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性别、FT3、T3、T4、TSH、GLU、GA、PA、GLB、A/G、TG、TC、HDL、LDL、Apo A、Apo B、Lp(a)在3组病人间差异均无统计学意义(P>0.05)，年龄、FT4、TP、ALB、Apo E在3组间差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)(见表 1)。
项目 单纯T2DM组(n=348) LEAD组(n=704) DPN组(n=290) Hc P 男 236 501 189 3.75* > 0.05 年龄/岁 53(42, 62) 56(49, 63) 55(46, 64) 24.55 < 0.01 FT3/(pmol/L) 4.9(4.3, 5.5) 4.8(4.2, 5.4) 4.8(4.2, 5.4) 3.27 > 0.05 FT4/(pmol/L) 16.5(14.3, 18.8) 16.1(14.0, 18.0) 15.9(13.9, 17.8) 9.85 < 0.01 T3/(ng/mL) 1.2(1.0, 1.4) 1.2(1.0, 1.4) 1.2(1.0, 14) 1.61 > 0.05 T4/(μg/dL) 7.5(6.4, 8.8) 7.3(6.2, 8.7) 7.6(6.5, 8.8) 1.69 > 0.05 TSH/(μlU/mL) 1.6(1.1, 2.5) 1.8(1.1, 2.6) 1.8(1.2, 2.7) 2.96 > 0.05 GLU/(mmol/L) 6.7(5.6, 8.7) 6.8(5.6, 8.8) 7.2(5.8, 9.5) 4.62 > 0.05 GA 18.8(15.6, 22.8) 18.8(15.6, 24.0) 19.8(16.4, 22.4) 3.27 > 0.05 TP/(g/L) 67.2(63.4, 71.7) 66.5(63.0, 70.2) 66.2(63.0, 70.7) 6.73 < 0.05 ALB/(g/L) 42.1(39.0, 44.7) 40.9(38.7, 43.7) 41.0(38.6, 43.2) 12.33 < 0.01 PA/(mg/L) 257.3(220.9, 294.9) 254.9(218.5, 291.7) 247.9(205.4, 291.5) 2.12 > 0.05 GLB/(g/L) 25.3(23.2, 28.0) 25.3(23.1, 27.6) 25.2(22.9, 27.9) 0.81 > 0.05 VA/G 1.7(1.5, 1.8) 1.6(1.5, 1.8) 1.6(1.5, 1.8) 1.00 > 0.05 TG/(mmol/L) 1.5(1.0, 2.3) 1.4(1.0, 2.2) 1.5(1.0, 2.2) 1.59 > 0.05 TC/(mmol/L) 4.1(3.4, 4.9) 4.1(3.5, 4.7) 4.2(3.5, 4.8) 2.99 > 0.05 HDL/(mmol/L) 1.0(0.8, 1.2) 1.0(0.9, 1.1) 1.0(0.9, 1.2) 4.31 > 0.05 LDL/(mmol/L) 2.4(1.9, 3.1) 2.5(2.0, 3.0) 2.5(1.9, 3.1) 0.91 > 0.05 Apo A/(g/L) 1.2(1.1, 1.3) 1.2(1.0, 1.3) 1.2(1.1, 1.3) 4.37 > 0.05 Apo B/(g/L) 0.8(0.78, 1.0) 0.8(0.7, 1.0) 0.8(0.7, 1.0) 0.81 > 0.05 Apo E/(mg/L) 36.8(29.2, 48.8) 34.1(27.1, 43.2) 36.2(28.2, 46.8) 11.51 < 0.01 Lp(a)/(mg/L) 129(61, 229) 115(57, 225) 106(55, 232) 1.98 > 0.05 *示χ2值 表 1 3组病人一般资料和代谢相关指标[M(P25，P75)]
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不同FT4水平病人的LEAD和DPN患病率间差异有统计学意义(P < 0.05)，不同THS、FT3、T4、T3水平病人LEAD和DPN患病率间差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n T2DM LEAD DPN χ2 P TSH Q1 984 262(26.6) 514(52.2) 208(21.1) 1.10 > 0.05 Q2 358 86(24.0) 190(53.1) 82(22.9) FT4 Q1 322 73(22.7) 175(54.3) 74(23.0) 14.94 < 0.05 Q2 342 82(24.0) 183(53.5) 77(22.5) Q3 340 79(23.2) 183(53.8) 78(22.9) Q4 338 114(33.7) 163(48.2) 61(18.0) FT3 Q1 324 82(25.3) 169(52.2) 73(22.5) 5.38 > 0.05 Q2 333 74(22.2) 182(54.7) 77(23.1) Q3 359 99(27.6) 191(53.2) 69(19.2) Q4 326 93(28.5) 162(49.7) 71(21.8) T4 Q1 336 78(23.2) 192(57.1) 66(19.6) 5.34 > 0.05 Q2 327 91(27.8) 169(51.7) 67(20.5) Q3 352 92(26.1) 175(49.7) 85(24.1) Q4 327 87(26.6) 168(51.5) 72(22.0) T3 Q1 297 74(24.9) 154(51.9) 69(23.2) 4.30 > 0.05 Q2 392 104(26.5) 198(50.5) 90(23.0) Q3 354 86(24.3) 200(56.5) 68(19.2) Q4 299 84(28.1) 152(50.8) 63(21.1) 表 2 不同甲状腺激素水平病人的LEAD、DNP患病率分析[n；百分率(%)]
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结果显示，3组病人年龄、TP、ALB、Apo E间差异均有统计学意义，因此在logistic回归分析中排除其影响，在LEAD组中以FT4 Q4为参考进行比较分析，在DPN组中以FT4 Q4为参考进行比较分析，结果显示，FT4为LEAD和DPN发生的独立影响因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
变量 LEAD DPN B SE Wald χ2 OR(95%CI) P B SE Waldχ2 OR(95%CI) P FT4 Q1 0.439 0.195 5.057 1.552(1.058~2.276) < 0.05 0.487 0.241 4.074 1.628(1.014~2.612) < 0.05 FT4 Q2 0.385 0.186 4.263 1.469(1.020~2.117) < 0.05 0.520 0.229 5.126 1.681(1.072~2.636) < 0.05 FT4 Q3 0.471 0.187 6.357 1.602(1.111~2.310) < 0.05 0.613 0.229 7.189 1.847(1.179~2.891) < 0.01 FT4 Q4 Reference Reference 表 3 LEAD和DPN发生风险的多因素logistic回归分析
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LEAD是常见的糖尿病大血管病变，其对机体的危害除了导致下肢缺血性溃疡与截肢外，更重要的是病人的心血管事件的风险性明显增加，致死率高[13-14]。糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，以周围神经损伤最为常见。且二者均可导致糖尿病足部溃疡、感染、坏疽甚至截肢，是糖尿病病人致死致残的重要危险因素[9]。LEAD和DPN的发病机制均与代谢紊乱引起的血管内皮及周围神经的损伤相关[10-11]。甲状腺激素是能量平衡和脂质代谢最重要的调节因子[12]。然而，异常的甲状腺激素水平会导致异常糖、脂肪及蛋白质代谢，与代谢性疾病的发生发展有关[13]。
本研究纳入1 342例甲状腺功能正常的T2DM病人，根据诊断分为单纯T2DM组、LEAD组和DPN组，分析病人各项临床指标及甲状腺激素水平，结果显示，FT4、TP、ALB、Apo E在3组间差异均有统计学意义。糖尿病病人脂代谢异常是LEAD的风险因子，同时在患LEAD的人群中更易出现DPN的高发[15]。甲状腺激素缺乏降低了脂蛋白脂肪酶、甾醇调节元件结合蛋白-2和Apo A1的活性[16]。Apo A是HDL的主要结构和功能蛋白，通过与细胞膜受体相互作用，激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶，调节胆固醇反向转运。当糖尿病病人FT4处于低水平时，血清HDL合成受阻，功能受抑，加速动脉粥样硬化及斑块形成，导致血管损伤，营养神经的血管发生狭窄甚至闭塞后，进而诱发DPN。
本研究采用logistic回归分析，探讨甲状腺功能与LEAD、DPN的关系。对1 342例甲状腺功能正常的T2DM病人进行甲状腺功能分层分析发现，不同FT4水平病人的LEAD和DPN患病率间差异有统计学意义。推测当FT4处于正常低水平时，会影响脂质代谢、血清蛋白代谢，加速LEAD、DPN的发生。T2DM病人较健康个体更容易发生亚临床甲状腺功能减退和低FT4血症[17-18]。提示对T2DM病人进行甲状腺功能筛查十分必要。FT4参与能量代谢，低水平的FT4引发代谢紊乱，加速代谢性疾病的病情进展。对T2DM病人早期进行甲状腺功能检测，临床针对低FT4血症病人进行积极干预治疗，使FT4维持在正常范围的上限水平，可能有助于改善T2DM脂质代谢紊乱，抑制血管内皮及神经损伤，进而阻止或延缓T2DM中LEAD、DPN的发生。
甲状腺激素与糖尿病慢性并发症患病率的相关性分析
Analysis of correlation between thyroid hormone and prevalence of chronic complications in diabetes mellitus
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摘要:
目的探讨正常范围内甲状腺激素水平与2型糖尿病(T2DM)病人下肢血管病变(LEAD)及周围神经病变(DPN)患病率的相关性。 方法收集初诊的1 342例T2DM病人临床资料，根据病人疾病诊断结果分为单纯T2DM组348例、LEAD组704例和DPN组290例，比较3组病人的临床及代谢指标，并分析不同水平甲状腺激素病人LEAD及DPN的患病率及其相关性。 结果年龄、游离甲状腺素(FT4)、总蛋白、白蛋白、载脂蛋白E在3组间差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)。按甲状腺激素的四分位数进行分层，分析发现不同FT4水平病人的LEAD和DPN患病率间差异有统计学意义(P < 0.05)。多因素logistic回归分析显示，FT4为LEAD和DPN发生的独立影响因素(P < 0.05~P < 0.01)。 结论低水平的FT4为T2DM病人发生LEAD和DPN的风险因素。 Abstract:ObjectiveTo identify the correlation between normal thyroid hormones and the prevalence of lower-extremity arterial disease(LEAD) and diabetes peripheral neuropathy(DPN) in type 2 diabetes mellitus(T2DM) patients. MethodsA total of 1 342 T2DM patients were enrolled from January 2014 to October 2020 at the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University and stratified into T2DM group(348 cases), LEAD group(704 cases) and DPN group(290 cases) depending on their disease's diagnosis.The differences in basic data and biochemical indexes between the three groups were compared.At the same time, the correlation between the incidence of LEAD, DPN and thyroid hormone was analyzed. ResultsAge, free thyroxine(FT4), total protein(TP), albumin(ALB), apolipoprotein E(apo E) were significantly different among the three groups(P < 0.05 to P < 0.01).Stratified by the quartile of thyroid hormone, it was found that there were statistically significant differences in the prevalence of LEAD and DPN among patients with different FT4 levels(P < 0.05).Multivariate logistic regression analysis showed that FT4 was an independent factor affecting the occurrence of lead and DPN(P < 0.05 to P < 0.01). ConclusionsLow level of FT4 is a risk factor for LEAD and DPN in patients with T2DN. -
表 1 3组病人一般资料和代谢相关指标[M(P25，P75)]
项目 单纯T2DM组(n=348) LEAD组(n=704) DPN组(n=290) Hc P 男 236 501 189 3.75* > 0.05 年龄/岁 53(42, 62) 56(49, 63) 55(46, 64) 24.55 < 0.01 FT3/(pmol/L) 4.9(4.3, 5.5) 4.8(4.2, 5.4) 4.8(4.2, 5.4) 3.27 > 0.05 FT4/(pmol/L) 16.5(14.3, 18.8) 16.1(14.0, 18.0) 15.9(13.9, 17.8) 9.85 < 0.01 T3/(ng/mL) 1.2(1.0, 1.4) 1.2(1.0, 1.4) 1.2(1.0, 14) 1.61 > 0.05 T4/(μg/dL) 7.5(6.4, 8.8) 7.3(6.2, 8.7) 7.6(6.5, 8.8) 1.69 > 0.05 TSH/(μlU/mL) 1.6(1.1, 2.5) 1.8(1.1, 2.6) 1.8(1.2, 2.7) 2.96 > 0.05 GLU/(mmol/L) 6.7(5.6, 8.7) 6.8(5.6, 8.8) 7.2(5.8, 9.5) 4.62 > 0.05 GA 18.8(15.6, 22.8) 18.8(15.6, 24.0) 19.8(16.4, 22.4) 3.27 > 0.05 TP/(g/L) 67.2(63.4, 71.7) 66.5(63.0, 70.2) 66.2(63.0, 70.7) 6.73 < 0.05 ALB/(g/L) 42.1(39.0, 44.7) 40.9(38.7, 43.7) 41.0(38.6, 43.2) 12.33 < 0.01 PA/(mg/L) 257.3(220.9, 294.9) 254.9(218.5, 291.7) 247.9(205.4, 291.5) 2.12 > 0.05 GLB/(g/L) 25.3(23.2, 28.0) 25.3(23.1, 27.6) 25.2(22.9, 27.9) 0.81 > 0.05 VA/G 1.7(1.5, 1.8) 1.6(1.5, 1.8) 1.6(1.5, 1.8) 1.00 > 0.05 TG/(mmol/L) 1.5(1.0, 2.3) 1.4(1.0, 2.2) 1.5(1.0, 2.2) 1.59 > 0.05 TC/(mmol/L) 4.1(3.4, 4.9) 4.1(3.5, 4.7) 4.2(3.5, 4.8) 2.99 > 0.05 HDL/(mmol/L) 1.0(0.8, 1.2) 1.0(0.9, 1.1) 1.0(0.9, 1.2) 4.31 > 0.05 LDL/(mmol/L) 2.4(1.9, 3.1) 2.5(2.0, 3.0) 2.5(1.9, 3.1) 0.91 > 0.05 Apo A/(g/L) 1.2(1.1, 1.3) 1.2(1.0, 1.3) 1.2(1.1, 1.3) 4.37 > 0.05 Apo B/(g/L) 0.8(0.78, 1.0) 0.8(0.7, 1.0) 0.8(0.7, 1.0) 0.81 > 0.05 Apo E/(mg/L) 36.8(29.2, 48.8) 34.1(27.1, 43.2) 36.2(28.2, 46.8) 11.51 < 0.01 Lp(a)/(mg/L) 129(61, 229) 115(57, 225) 106(55, 232) 1.98 > 0.05 *示χ2值 
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表 2 不同甲状腺激素水平病人的LEAD、DNP患病率分析[n；百分率(%)]
分组 n T2DM LEAD DPN χ2 P TSH Q1 984 262(26.6) 514(52.2) 208(21.1) 1.10 > 0.05 Q2 358 86(24.0) 190(53.1) 82(22.9) FT4 Q1 322 73(22.7) 175(54.3) 74(23.0) 14.94 < 0.05 Q2 342 82(24.0) 183(53.5) 77(22.5) Q3 340 79(23.2) 183(53.8) 78(22.9) Q4 338 114(33.7) 163(48.2) 61(18.0) FT3 Q1 324 82(25.3) 169(52.2) 73(22.5) 5.38 > 0.05 Q2 333 74(22.2) 182(54.7) 77(23.1) Q3 359 99(27.6) 191(53.2) 69(19.2) Q4 326 93(28.5) 162(49.7) 71(21.8) T4 Q1 336 78(23.2) 192(57.1) 66(19.6) 5.34 > 0.05 Q2 327 91(27.8) 169(51.7) 67(20.5) Q3 352 92(26.1) 175(49.7) 85(24.1) Q4 327 87(26.6) 168(51.5) 72(22.0) T3 Q1 297 74(24.9) 154(51.9) 69(23.2) 4.30 > 0.05 Q2 392 104(26.5) 198(50.5) 90(23.0) Q3 354 86(24.3) 200(56.5) 68(19.2) Q4 299 84(28.1) 152(50.8) 63(21.1)
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表 3 LEAD和DPN发生风险的多因素logistic回归分析
变量 LEAD DPN B SE Wald χ2 OR(95%CI) P B SE Waldχ2 OR(95%CI) P FT4 Q1 0.439 0.195 5.057 1.552(1.058~2.276) < 0.05 0.487 0.241 4.074 1.628(1.014~2.612) < 0.05 FT4 Q2 0.385 0.186 4.263 1.469(1.020~2.117) < 0.05 0.520 0.229 5.126 1.681(1.072~2.636) < 0.05 FT4 Q3 0.471 0.187 6.357 1.602(1.111~2.310) < 0.05 0.613 0.229 7.189 1.847(1.179~2.891) < 0.01 FT4 Q4 Reference Reference
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