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妊娠期甲状腺功能异常增加母儿并发症风险，影响子代智力发育[1-2]，孕前和妊娠早期进行甲状腺疾病筛查有助于改善妊娠结局。妊娠期由于雌激素和人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)等分泌增加、孕妇自身免疫功能状态改变及不同地区碘营养背景、种族、妊娠周期、地理位置、检测方法等不同，甲状腺功能异常的诊断标准需要进行相应修正。目前认为应建立不同地区或诊疗机构的妊娠期特异、方法特异的妊娠期促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)第2.5~97.5百分位数作为参考范围。在无法取得上述参考范围时则推荐妊娠早期以4 μIU/mL作为TSH水平参考范围上限值；FT4水平参考范围下限值在妊娠早期不应低于普通人群的参考范围下限，妊娠中期较普通人群下降约13%，妊娠晚期下降约21%[3]。但对于上述参考范围的界定是否符合中国人群有待进一步临床验证[4]。本研究收集安徽医科大学附属妇幼保健院分娩产妇的孕期甲状腺功能检测水平进行分析，为妊娠期甲状腺疾病的临床诊治提供资料。
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通过电子病历HIS系统调取2019年1-5月在我院住院分娩产妇的病历资料，以产妇身份证号为唯一识别号调取孕期甲状腺功能检测数据，包括TSH、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)。排除标准: (1)合并甲亢、甲状腺瘤、甲状腺手术史；(2)孕期或孕前应用甲状腺素替代治疗；(3)双胎妊娠；(4)通过辅助生育技术受孕者；(5)免疫性疾病史；(6)孕前合并肝肾功能损害；(7)孕20周前合并高血压疾病及糖尿病者；(8)TPOAb检测阳性。共纳入符合标准的孕期进行甲状腺功能筛查产妇1 901人次，按照检测时孕周分为妊娠早期(T1期，≤11+6周)、妊娠中期(T2期，13~27+6周)、妊娠晚期(T3期，≥28周)。孕龄以末次月经算起，并经孕期超声复核。T1期组20~42岁，T2期组20~45岁，T3期组21~44岁，3组年龄具有可比性。
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孕期产检时采集空腹静脉血，血清TSH、FT4检测采用美国贝克曼库尔特公司UniCel Dxi 800 Access全自动化学发光免疫分析仪，TPOAb测定采用罗氏全自动电化学发光免疫分析系统。检验操作由我院检验科完成，该试剂厂家提供的参考值为TSH: 成人3.4~5.6 μIU/mL，孕中期0.42~4.26 μIU/mL，孕晚期0.44~5.14 μIU/mL；FT4:成人0.58~1.32 ng/dL，孕中期0.48~0.94 ng/dL，孕晚期0.46~0.84 ng/dL；TPOAb阴性: 0~34 IU/mL，阳性>34 IU/mL。
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采用χ2检验、方差分析和q检验。
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不同妊娠时期产妇TSH、FT4水平间差异均有统计学意义(P < 0.01)，其中T3期TSH均明显高于T1、T2期(P < 0.01)，FT4则明显低于T1、T2期(P < 0.01)，T2期FT4亦明显低于T1期(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n TSH/(μIU/mL) FT4/(ng/dL) T1期组 431 1.78±1.01 0.84±0.18 T2期组 933 1.83±0.95 0.60±0.10** T3期组 537 2.12±1.32**## 0.52±0.09**## F — 15.76 854.59 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.166 0.015 q检验: 与T1期组比较**P < 0.01；与T2期组比较##P < 0.01 表 1 不同妊娠时期TSH、FT4水平(x±s)
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按照具体孕周将产妇分为妊娠0~11+6周、12~19+6周、20~27+6周、28~35+6周、≥36周共5组，结果显示，不同孕周产妇TSH和FT4水平间差异均有统计学意义(P < 0.01)。其中妊娠12~19+6周时TSH最低(P < 0.05)，此后随孕周增加，TSH水平呈上升趋势(P < 0.05)，在妊娠≥36周时TSH最高(P < 0.05)；FT4则在妊娠0~11+6周时水平最高(P < 0.05)，此后随孕周增加，趋于平稳(P>0.05)(见表 2)。
孕周 n TSH/(μIU/mL) FT4/(ng/dL) 0~11+6 431 1.78±1.01 0.84±0.18 12~19+6 469 1.67±0.95* 0.66±0.09* 20~27+6 464 1.99±0.93*# 0.54±0.08* 28~35+6 441 1.92±0.96*# 0.52±0.10* ≥36 96 3.03±2.14*#△▲ 0.53±0.09* F — 35.45 549.12 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.109 0.013 q检验: 与0~11+6周组比较*P < 0.05；与12~19+6周组比较#P < 0.05；与20~27+6周组比较△P < 0.05；与28~35+6周组比较▲P < 0.05 表 2 不同孕周产妇的TSH、FT4水平比较(x±s)
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甲状腺功能异常一方面增加了妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产、贫血、胎盘早剥、产后出血等母体并发症的发生，另一方面也增加稽留流产、胎儿窘迫、胎儿宫内生长受限、出生后智力发育迟缓等发生[5-6]。中华医学会围产医学分会在2019年制定的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南中推荐有条件的医院和妇幼保健部门在孕前和孕早期进行甲状腺疾病的筛查，妊娠期甲状腺疾病的筛查指标包括血清TSH、FT4、TPOAb[7]。
参照美国生化研究院关于建立妊娠期甲状腺参考范围的方法，本研究显示TSH水平在妊娠不同时期的参考范围为T1期(1.78±1.01)μU/mL，T2期(1.83±0.95)μU/mL，T3期(2.12±1.32)μU/mL。T1、T2、T3期TSH上限值分别为3.76、3.79、4.71 μU/mL，与黄璐等[8]研究结果相近，其中T1期和T2期TSH水平差异无统计学意义，T3期TSH水平均明显高于T1、T2期。本研究数据支持在妊娠早中期可以粗略以4.0 μIU/mL作为TSH参考范围的上限。FT4在妊娠不同时期的参考范围为T1期(0.84±0.18)ng/dL，T2期(0.60±0.10)ng/dL，T3期(0.52±0.09)ng/dL，该参考值范围低于厂家提供的参考值(成人0.58~1.32 ng/dL，孕中期0.48~0.94 ng/dL，孕晚期0.46~0.84 ng/dL)。卫蔷等[9]认为由于种族、地域、饮食差异等因素，无论妊娠或非孕正常妇女不能单纯使用试剂厂商提供的参考值范围。故本研究结果支持建立地区或医疗机构的孕周特异、方法特异的甲状腺筛查指标的参考范围[10]。
妊娠期影响甲状腺激素分泌的因素众多，包括: (1)胎盘分泌雌激素使肝脏合成甲状腺结合球蛋白，从而降低游离甲状腺素水平；(2)妊娠8~10周hCG达顶峰，hCG可刺激甲状腺增生、激素合成；(3)胎儿甲状腺于妊娠6周开始发育，至妊娠12周已能合成甲状腺激素；(4)中晚期母体血容量增加近50%，脱碘酶活性增强及尿碘排泄增加致母体碘缺乏，甲状腺激素水平降低，TSH反馈升高达孕前水平；(5)母体自身免疫状态的改变。同时，妊娠前20周是胎儿大脑发育的重要时期，因此在孕早期、孕中期有必要缩短孕龄划分阶段，研究不同孕周特异性甲状腺功能筛查指标的参考区间[11]。结合妊娠期对甲状腺素分泌影响的生理性因素，本研究对妊娠期的TSH、FT4水平具体孕周进行分组分析。按照妊娠0~11+6周、12~19+6周、20~27+6周、28~35+6周、≥36周分为5组，结果显示TSH在妊娠早中期相对平稳，在妊娠晚期呈现上升趋势，在≥36周时水平最高；而FT4水平自妊娠早期开始即呈现持续下降趋势。陈瑶等[12]研究显示，TSH中位数在妊娠6~7周为1.94 μIU/mL，高于8~13周的1.42 μIU/mL，妊娠24~28周TSH水平无明显变化；FT4中位数从妊娠6周呈逐渐下降趋势，妊娠24~28周血清FT4水平基本稳定。杜静等[13]研究则显示TSH在妊娠早期上限值和下限值都会出现不同程度的下降，而妊娠中期即显著升高，妊娠晚期甚至会高于普通人群。这些数据上的差异可能因为检测方法的差异、入组病例的选择不同、地区差异等造成，需要进一步数据扩充。
妊娠期甲状腺功能受碘营养状况影响，本地区属于碘适宜地区[14-15]，故本研究认为妊娠期碘营养适宜。本研究为回顾性资料分析，由于病人选择医院、隐瞒病情或存在隐性症状等方面可能造成病例选择偏倚；同时本研究剔除了孕期服用甲状腺药物的检测数据，临床上对于孕早中期甲状腺功能异常干预更加积极也可能会对数据产生影响。本研究的优点在于本医院年分娩量占合肥地区1/4，数据相对具有一定地区代表性；同时依据孕期甲状腺分泌的生理性改变机制，建立具体孕周的甲状腺筛查指标参考范围，有助于为临床甲状腺疾病筛查提供诊疗依据；同时本数据采集来源于电子病历HIS系统及自建单病种数据库，保障数据采集、分析过程中的准确性。但本研究未对检测异常值的妊娠并发症发生情况及子代进行随访，下一步将进行相关研究以帮助评价该参考范围建立的价值。
综上所述，妊娠期甲状腺筛查指标水平在不同孕周呈现动态变化，建立本院或本地区具体孕周的血清甲状腺功能指标参考范围可为孕妇甲状腺疾病的筛查、诊治提供切实有效的临床依据。
妊娠期不同孕周的TSH和FT4水平研究
Study on the levels of TSH and FT4 in different gestational weeks of normal pregnancy
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摘要:
目的探讨正常妊娠不同孕周血清促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)水平的参考值范围。 方法回顾性收集孕期行甲状腺筛查检测产妇1 901人次，按检测时孕周分为妊娠早期(T1期，≤11+6周)、妊娠中期(T2期，12~27+6周)、妊娠晚期(T3期，≥28周)。并按照具体孕周将产妇分为妊娠0~11+6周、12~19+6周、20~27+6周、28~35+6周、≥36周共5组。建立妊娠不同时期、不同具体孕周甲状腺功能指标的血清学参考值范围。 结果不同妊娠时期产妇TSH、FT4水平间差异均有统计学意义(P < 0.01)，其中T3期TSH为(2.12±1.32)μU/mL，均明显高于T1、T2期的(1.78±1.01)μU/mL、(1.83±0.95)μU/mL(P < 0.01)，TSH参考范围上限值在T1、T2、T3期分别为3.76、3.79、4.71 μU/mL；T3期FT4为(0.52±0.09)ng/dL，则明显低于T1、T2期的(0.84±0.18)ng/mL、(0.60±0.10)ng/dL(P < 0.01)，T2期FT4亦明显低于T1期(P < 0.01)。不同孕周产妇TSH和FT4水平间差异亦均有统计学意义(P < 0.01)。其中妊娠12~19+6周时TSH最低(P < 0.05)，此后随孕周增加，TSH水平呈上升趋势(P < 0.05)，在妊娠≥36周时TSH最高(P < 0.05)；FT4则在妊娠0~11+6周时水平最高(P < 0.05)，此后均低于0~11+6周(P < 0.05)，随孕周增加，趋于平稳(P>0.05)。 结论妊娠不同时期TSH、FT4参考范围不同，建立孕周特异和方法特异的妊娠不同时期及具体孕周的参考值有利于指导临床妊娠期甲状腺疾病的筛查和处理。 Abstract:ObjectiveTo explore the reference value of serum thyroid stimulating hormone(TSH) and free thyroxine(FT4) levels in different gestational weeks of normal pregnancy. MethodsA total of 1 901 pregnant women with screening thyroid during pregnancy were retrospectively analyzed, and divided into the first trimester(T1, ≤11+6 weeks), second trimester(T2, 12-27+6 weeks) and third trimester(T3, ≥28 weeks) according to the gestational age at the time of detection.According to the specific gestational weeks, the puerpera were divided into the 0-11+6 weeks gestation group, 12-19+6 weeks gestation group, 20-27+6 weeks gestation group, 28~35+6 weeks gestation group and ≥36 weeks gestation group.The serological reference range of thyroid function indexes in different gestational weeks and periods of pregnancy were established. ResultsThe differences of the levels of TSH and FT4 among different stages of pregnancy were statistically significant(P < 0.01), the TSH in T3 stage was (2.12±1.32) μU/mL, which was significantly higher than that in T1 and T2 stages[(1.78±1.01)μU/mL and (1.83±0.95)μU/mL] (P < 0.01).The upper limits of TSH reference range were 3.76, 3.79 and 4.71 μU/mL in T1, T2 and T3 stages, respectively.The FT4 of T3 stage was (0.52±0.09)ng/dL, which was significantly lower than that of T1 and T2 stages[(0.84±0.18)ng/dL and (0.60±0.10]ng/dL(P < 0.01).The FT4 of T2 stage was also significantly lower than that of T1 (P < 0.01).The differences of the TSH and FT4 levels among different gestational weeks were statistically significant(P < 0.01).The TSH level was the lowest at 12-19+6 weeks of gestation(P < 0.05), then increased with the increase of gestational age(P < 0.05), and the TSH level was the highest at ≥36 weeks of gestation(P < 0.05).The level of FT4 was the highest at 0-11+6 weeks of gestation(P < 0.05), lower than that at 0-11+6 weeks of gestation(P < 0.05), and tended to be stable with the increase of gestational age(P>0.05). ConclusionsThe reference ranges of TSH and FT4 are different in different stages of pregnancy.The establishment of gestational age specific and method specific reference values in different stages of pregnancy and specific gestational age is helpful to guide the screening and management of thyroid diseases during pregnancy. -
Key words:
- pregnancy /
- thyroid stimulating hormone /
- free thyroxine
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表 1 不同妊娠时期TSH、FT4水平(x±s)
分组 n TSH/(μIU/mL) FT4/(ng/dL) T1期组 431 1.78±1.01 0.84±0.18 T2期组 933 1.83±0.95 0.60±0.10** T3期组 537 2.12±1.32**## 0.52±0.09**## F — 15.76 854.59 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.166 0.015 q检验: 与T1期组比较**P < 0.01；与T2期组比较##P < 0.01 
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表 2 不同孕周产妇的TSH、FT4水平比较(x±s)
孕周 n TSH/(μIU/mL) FT4/(ng/dL) 0~11+6 431 1.78±1.01 0.84±0.18 12~19+6 469 1.67±0.95* 0.66±0.09* 20~27+6 464 1.99±0.93*# 0.54±0.08* 28~35+6 441 1.92±0.96*# 0.52±0.10* ≥36 96 3.03±2.14*#△▲ 0.53±0.09* F — 35.45 549.12 P — < 0.01 < 0.01 MS组内 — 1.109 0.013 q检验: 与0~11+6周组比较*P < 0.05；与12~19+6周组比较#P < 0.05；与20~27+6周组比较△P < 0.05；与28~35+6周组比较▲P < 0.05
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