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醒后缺血性卒中或醒后卒中(wake-up ischemic stroke，WUIS)，指病人在睡眠时没有新发卒中症状，但觉醒后病人本人或目击者发现存在新发神经功能缺损症状的急性缺血性卒中。国外研究[1]报道，WUIS占全部急性缺血性脑卒中的9.7%~33.1%，但中国尚缺乏较权威的流行病学调查。超早期重组组织型纤溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)阿替普酶静脉溶栓是治疗急性缺血性卒中的有效方法，但溶栓治疗受严格时间窗限制，超时间窗溶栓治疗与病人症状性颅内出血及预后不良密切相关[2]。WUIS发病时间若按照国际惯例将“病人最后看起来正常”的时间作为卒中的起病时间，更是将大部分病人排除在溶栓治疗的范围之外。研究[3-4]表明, 多模式影像学技术应用可以及时发现低灌注的缺血半暗带和可挽救的脑组织，为WUIS合理使用阿替普酶静脉溶栓治疗提供理论依据。本研究在多模式CT指导下，对WUIS病人应用阿替普酶静脉溶栓治疗，部分病人取得较好疗效。现作报道。
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采用前瞻性研究方法，连续收集2017年6月至2018年12月在江阴医院神经内科就诊并在急诊多模式CT指导下，给予rt-PA阿替普酶静脉溶栓治疗时间窗为4.5~12 h(以“病人最后看起来正常”的时间作为卒中的起病时间计算)的WUIS病人28例(观察组)。同时收集同时期发病时间窗 < 4.5 h的非WUIS采用阿替普酶静脉溶栓病人30例(对照组)。观察组男16例，女12例；年龄42~74岁；时间窗4.5~9 h内13例，9~12 h内15例；脑血管疾病危险因素: 高血压20例，糖尿病15例，高血脂12例，吸烟13例；TOAST病因分型: 大动脉粥样硬化型7例、心源性栓塞型3例、小动脉闭塞型14例、其他明确病因型3和不明原因型1例。对照组男17例，女13例；年龄41~75岁；时间窗3 h内16例，4.5 h内14例；脑血管疾病危险因素: 高血压22例，糖尿病15例，高血脂13例，吸烟14例；TOAST病因分型: 大动脉粥样硬化型8例、心源性栓塞型4例、小动脉闭塞型15例、其他明确病因型2和不明原因型1例。2组病人年龄分布、性别比例、脑血管疾病危险因素及TOAST病因分型等均具有可比性。
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观察组所有病人均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)》的诊断标准[5]。纳入标准: (1)年龄>18周岁者；(2)有明确神经功能缺损症状；(3)临床诊断符合WUIS且行多模式CT检查者；(4)以“病人最后看起来正常”的时间作为卒中的起病时间计算，时间窗为4.5~12 h，多模式CT提示存在缺血半暗带；(5)病人或家属签署知情同意书。观察组排除标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)》阿替普酶静脉溶栓禁忌证。对照组纳入和排除标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2018)》阿替普酶静脉溶栓适应证和禁忌证。
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急诊一站式完成CT平扫+CT血管成像(CTA)+CT灌注成像(CTP)检查，同时常规进行血常规、凝血功能、肾功能和心电图等检查。多模式CT采用16排螺旋CT进行头部扫描，包括CT平扫、CTA和CTP及CTA源图像。在CTP灌注成像中局部脑血流量(rCBF)下降、局部脑血容量(rCBV)正常或轻度升高、平均通过时间(MTT)延长的区域被认为是缺血半暗带，或者相比CTP与CTA源图像，不匹配区域≥20%，则被认为是缺血半暗带，是可挽救的脑组织, 存在缺血半暗带的醒后卒中有机会进行rt-PA静脉溶栓治疗。
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阿替普酶用量为0.9 mg/kg体质量，总量不超过90 mg；其中10%阿替普酶1 min内静脉推注，其余90%在1 h内微泵泵入。溶栓过程中，密切监测病人生命体征、神经功能变化。溶栓24 h后，复查头颅CT明确是否有出血转化，无出血转化病人给予抗栓及他汀类药物治疗。
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(1) 观察指标: 分别观察2组治疗前及治疗后24 h、7 d和14 d的凝血功能[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)]、血小板(PLT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、生活能力评分(Barthel指数)等指标，同时记录不良反应及并发症情况；(2)临床疗效及结局评定[6]: 治疗14 d后NIHSS评分减少≥8分或评分0~1分为痊愈；NIHSS评分减少4~8分为有效；NIHSS评分减少4分以下为无效。3个月后mRS评分0~1分为临床结局良好；mRS评分2~6分为临床结局不良。
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采用t检验、χ2检验、方差分析、q检验及Fisher′s确切概率法。
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观察组临床总有效率为78.57%，对照组为83.33%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组结局良好率为75.00%，症状性脑出血1例，对照组为80.00%，症状性脑出血0例，2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 1)。
分组 n 临床疗效 临床结局 症状性脑出血 痊愈 有效 无效 mRS评分0~1分 mRS评分2~6分 观察组 28 10(35.71) 12(42.86) 6(21.43) 21(75.00) 7(25.00) 1 对照组 30 12(40.00) 13(43.33) 5(16.67) 24(80.00) 6(20.00) 0 χ2 — 0.45△ 0.21 — P — >0.05 >0.05 >0.05□ △示uc值；□示Fisher′s确切概率法 表 1 2组病人临床疗效和结局比较[n；百分率(%)]
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水平比较观察组治疗前及治疗后各时间点Fib、PT、APTT、PLT和hs-CRP间差异均有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；观察组治疗后Fib、PLT和hs-CRP水平低于治疗前(P < 0.05~P < 0.01)，PT和APTT水平高于治疗前(P < 0.05~P < 0.01)；对照组变化趋势与观察组一致，且2组各时间点各指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表 2)。
分组 n 治疗前 治疗后24 h 治疗后7 d 治疗后14 d F P MS组内 Fib/(g/L) 观察组 28 3.91±0.56 3.65±0.32* 3.42±0.33**## 3.21±0.29**▲ 16.68 < 0.01 0.152 对照组 30 3.94±0.64 3.52±0.43* 3.32±0.41**## 3.11±0.31**▲ 17.49 < 0.01 0.215 t — -0.19 1.30 1.02 1.27 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — — PT/s 观察组 28 12.21±2.64 13.11±2.75* 13.93±2.74**## 15.22±2.96**▲ 6.10 < 0.01 7.438 对照组 30 12.32±2.42 13.32±2.94* 14.17±3.15**## 15.43±3.23**▲ 6.05 < 0.01 8.505 t — -0.15 -0.27 -0.26 -0.25 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — — APTT/s 观察组 28 36.72±6.75 41.84±7.32* 41.92±7.22**## 41.84±7.15**▲ 3.68 < 0.05 50.108 对照组 30 36.82±6.52 38.45±7.21* 41.54±7.56**## 42.13±7.32**▲ 3.75 < 0.05 50.908 t — -0.06 1.79 0.21 -0.16 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — — PLT/(×109/L) 观察组 28 258.65±35.32 229.47±31.59* 198.31±29.29**## 181.63±27.59**▲ 34.63 < 0.01 939.008 对照组 30 251.67±33.56 231.39±29.47* 188.89±26.51**## 179.69±25.43**▲ 43.91 < 0.01 807.756 t — 0.78 -0.25 1.36 0.29 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — — hs-CRP/(mg/L) 观察组 28 17.67±3.58 16.93±3.21* 10.74±2.13**## 5.86±1.98**▲ 114.12 < 0.01 7.628 对照组 30 17.56±3.34 16.82±3.42* 10.62±2.27**## 5.73±1.87**▲ 122.23 < 0.01 7.633 t — 0.11 0.12 0.18 0.21 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 0.838 — — — q检验: 与治疗前比较*P < 0.05；与治疗后24 h比较##P < 0.01；与治疗后7 d比较▲P < 0.05 表 2 2组治疗前及治疗后的Fib、PT、APTT、PLT、hs-CRP水平比较(x±s)
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观察组治疗前及治疗后各时间点NIHSS和Barthel评分间差异具有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；观察组治疗后NIHSS评分逐渐降低，Barthel评分逐渐增加，与治疗前比较均具有统计学意义(P < 0.05~P < 0.01)；对照组变化趋势与观察组一致，且两组各时间点比较无统计意义(P>0.05)(见表 3)。
分组 n 治疗前 治疗后24 h 治疗后7 d 治疗后14 d F P MS组内 NIHSS 观察组 28 11.78±4.11 10.34±4.17* 9.32±3.92## 8.13±3.25▲ 4.42 < 0.01 14.768 对照组 30 11.65±4.22 10.16±3.85* 8.94±3.61## 7.45±3.17▲ 6.98 < 0.01 13.663 t — 0.93 0.85 0.69 0.85 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Barthel指数 观察组 28 28.87±6.56 31.89±4.32* 38.43±3.37## 46.65±5.89▲ 93.22 < 0.01 21.500 对照组 30 28.62±6.89 32.37±4.56* 38.78±2.54## 48.68±6.24▲ 98.70 < 0.01 23.000 t — 0.00 —0.95 0.00 -1.37 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 q检验: 与治疗前比较*P < 0.05；与治疗后24 h比较##P < 0.01；与治疗后7 d比较▲P < 0.05 表 3 2组病人治疗前后NIHSS和Barthel评分比较(x±s；分)
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WUIS大约占所有新发缺血性卒中的四分之一，是一种特殊类型的脑梗死[7]。目前对WUIS的发病机制研究尚未阐明，主要以动脉粥样硬化为基础病因，血管内皮细胞受损到一定程度后，粥样斑块破裂，同时血小板聚集性增加，血浆纤维蛋白原水平增加，导致动脉管腔狭窄，引起脑组织缺血及缺氧，诱导内皮细胞炎症反应[8]。炎症反应在动脉粥样形成及发生发展进程中起到重要作用，斑块内炎症反应可诱发动脉血栓形成。因此hs-CRP可作为机体炎症状态的敏感指标，参与脑梗死的病理生理进程[9]。
WUIS大多在觉醒后清晨发病，机体睡眠状态下交感神经受到抑制，心排出量减少，血压下降，血流速度减慢，易于发生缺血性卒中[10]。临床实际工作总结发现，WUIS发生进展性卒中的风险较高，若能及早发现、及时治疗，则病人恢复较好；若不及时治疗，则脑组织坏死范围扩大，神经功能缺损症状加重，即使经过抗栓、调脂及康复等治疗，但由于未能及时溶栓，往往预后较差。目前对于脑梗死国内外公认的可以挽救缺血脑组织的有效治疗方法之一是超早期静脉溶栓治疗。但对于WUIS是否可以溶栓治疗，仍存在争议。通常由于无法确认WUIS的实际发病时间，临床医师经常将目击者最后看到的病人正常状态作为发病时间，如按此标准计算，大部分病人发病时间窗大于4.5 h，使得这部分病人排除在静脉溶栓治疗范围之外。但研究显示缺血性卒中的发病高峰时间是在清晨。一项纳入11 816例卒中病人的的荟萃分析显示，55%的缺血性卒中病人的发病时间都在6:00-12:00[11]。由此可推测WUIS中很有可能也有半数病人的发病时间在觉醒时间，如能及时就诊确诊仍可溶栓治疗[4]。BARRETO等[12]一项纳入80例醒后卒中病人的研究，结果显示采用静脉溶栓治疗的46例病人，其预后与发病时间在3 h内行溶栓治疗的病人无显著差异；MANAWADU等[13]研究比较了68例醒后卒中溶栓病人与336例在4.5 h内卒中溶栓病人的预后，结果发现2组病人症状性出血的风险类似；白青科等[14]对427例卒中病人进行的研究显示，醒后卒中与非醒后卒中病人在溶栓安全性上并无显著差异。
WUIS病人的起病时间可以是入睡到觉醒之间的任何时间点，而随着起病时间距离影像学检查的时间长短不同，其影像学特点也各异。因此多模式影像学技术应用可以及时发现低灌注的缺血半暗带和可挽救的脑组织，为WUIS的合理治疗提供理论依据。近年来，国内外研究主要集中在多模式磁共振(MRI)技术，包括灌注加权成像(PWI)与弥散加权成像(DWI)等影像学技术方面，多项研究都表明对醒后卒中溶栓治疗有重要指导意义[15-18]，但磁共振检查耗时相对长，基层医院临床急诊开展较难，且对颅内外血管狭窄、闭塞等的诊断价值远没有CTA有优势；本研究设计利用急诊一站式完成CT平扫+CTA+CTP的高效性和便捷性，探索在多模式CT技术指导下行阿替普酶静脉溶栓治疗WUIS的疗效及安全性，在CTP灌注成像中局部脑血流量下降、局部脑血容量正常或轻度升高、平均通过时间延长的区域被认为是缺血半暗带，或者相比CTP与CTA源图像，不匹配区域≥20%，则被认为是缺血半暗带，是可挽救的脑组织, 存在缺血半暗带的WUIS有机会进行静脉溶栓治疗。本研究WUIS病人在多模式CT指导下，行阿替普酶静脉溶栓治疗后，病人血管内皮细胞炎症反应改善，神经功能和生活能力评分均明显好转，临床治疗有效率及临床结局与发病时间窗 < 4.5 h的非醒后卒中溶栓治疗病人无差异，2组凝血功能的变化也无差异，且未增加出血等相关并发症。
综上所述，WUIS病人在多模式CT指导下，阿替普酶静脉溶栓治疗是安全有效的。通过急诊一站式完成CT平扫+CTA+CTP检查，筛选出适合静脉溶栓的病人，提高血管再通率，有利于改善病人预后。
多模式CT指导下觉醒型缺血性卒中阿替普酶静脉溶栓的疗效及安全性研究
Efficacy and safety of intravenous thrombolysis with alteplase for the treatment of wake-up ischemic stroke under the guidance of multimode CT
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摘要:
目的研究多模式CT指导下觉醒型缺血性卒中(WUIS)病人阿替普酶静脉溶栓的疗效及安全性。 方法前瞻性纳入神经内科就诊，并在急诊多模式CT指导下给予阿替普酶静脉溶栓的WUIS病人28例(观察组)；收集同时期发病时间窗 < 4.5 h的非WUIS采用阿替普酶静脉溶栓病人30例(对照组)。比较2组病人治疗前及治疗后24 h、7 d和14 d的凝血功能[凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)]、血小板(PLT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、生活能力评分(Barthel)及临床疗效和结局。 结果观察组临床总有效率和临床结局良好率分别为78.57%和75.00%，对照组为83.33%和80.00%，2组差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后Fib、PLT和hs-CRP水平低于治疗前(P < 0.05~P < 0.01)，PT和APTT水平高于治疗前(P < 0.05~P < 0.01)；对照组变化趋势与观察组一致，但2组各时间点指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后NIHSS评分逐渐降低，Barthel指数逐渐增加，与治疗前比较差异有统计学意义(P < 0.05)；对照组变化趋势与观察组一致，但2组各时间点指标比较差异均无统计意义(P>0.05)。 结论应用急诊多模式CT可作为WUIS病人静脉溶栓的可靠影像学依据，且有效性和安全性较高。 Abstract:ObjectiveTo study the efficacy and safety of intravenous thrombolysis with alteplase for the treatment of wake-up ischemic stroke(WUIS) under the guidance of multimode CT. MethodsA total of 28 patients with WUIS who were admitted to the neurology department and given intravenous thrombolysis with alteplase under the guidance of emergency multimode CT(observation group) were prospectively included.At the same time, 30 patients(control group) who were not with WUIS at the same period with time window of contemporaneous onset < 4.5 hours were collected.The coagulation function[prothrombin time(PT), activated partial thromboplastin time(APTT), fibrinogen(Fib)], platelet(PLT), high-sensitivity C-reactive protein(hs-CRP), National Institutes of Health stroke scale(NIHSS) score, living ability score(Barthel), clinical efficacy and outcome were compared between the two groups before treatment and 24, 7 and 14 days after treatment. ResultsThe clinical total effective rate and clinical good outcome rate in the observation group were 78.57% and 75.00%, respectively, and those in the control group were 83.33% and 80.00%, there was no statistical significance between the two groups(P>0.05).After treatment, the levels of Fib, PLT and hs-CRP in the observation group were gradually lower than those before treatment, and the levels of PT and APTT were gradually higher than those before treatment, with statistical significance before and after treatment(P < 0.05).The change trend of the control group was consistent with that of the observation group, but there was no statistical significance at each time point between the two groups(P>0.05).After treatment, the NIHSS score in the observation group decreased gradually and Barthel score increased gradually, which was statistically significant compared with that before treatment(P < 0.05).The change trend of the control group was consistent with that of the observation group, but there was no statistical significance at each time point between the two groups(P>0.05). ConclusionsEmergency multimode CT can be used as a reliable imaging basis for intravenous thrombolysis in WUIS patients with high efficacy and safety. -
Key words:
- wake-up ischemic stroke /
- multimode CT /
- alteplase
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表 1 2组病人临床疗效和结局比较[n；百分率(%)]
分组 n 临床疗效 临床结局 症状性脑出血 痊愈 有效 无效 mRS评分0~1分 mRS评分2~6分 观察组 28 10(35.71) 12(42.86) 6(21.43) 21(75.00) 7(25.00) 1 对照组 30 12(40.00) 13(43.33) 5(16.67) 24(80.00) 6(20.00) 0 χ2 — 0.45△ 0.21 — P — >0.05 >0.05 >0.05□ △示uc值；□示Fisher′s确切概率法 
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表 2 2组治疗前及治疗后的Fib、PT、APTT、PLT、hs-CRP水平比较(x±s)
分组 n 治疗前 治疗后24 h 治疗后7 d 治疗后14 d F P MS组内 Fib/(g/L) 观察组 28 3.91±0.56 3.65±0.32* 3.42±0.33**## 3.21±0.29**▲ 16.68 < 0.01 0.152 对照组 30 3.94±0.64 3.52±0.43* 3.32±0.41**## 3.11±0.31**▲ 17.49 < 0.01 0.215 t — -0.19 1.30 1.02 1.27 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — — PT/s 观察组 28 12.21±2.64 13.11±2.75* 13.93±2.74**## 15.22±2.96**▲ 6.10 < 0.01 7.438 对照组 30 12.32±2.42 13.32±2.94* 14.17±3.15**## 15.43±3.23**▲ 6.05 < 0.01 8.505 t — -0.15 -0.27 -0.26 -0.25 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — — APTT/s 观察组 28 36.72±6.75 41.84±7.32* 41.92±7.22**## 41.84±7.15**▲ 3.68 < 0.05 50.108 对照组 30 36.82±6.52 38.45±7.21* 41.54±7.56**## 42.13±7.32**▲ 3.75 < 0.05 50.908 t — -0.06 1.79 0.21 -0.16 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — — PLT/(×109/L) 观察组 28 258.65±35.32 229.47±31.59* 198.31±29.29**## 181.63±27.59**▲ 34.63 < 0.01 939.008 对照组 30 251.67±33.56 231.39±29.47* 188.89±26.51**## 179.69±25.43**▲ 43.91 < 0.01 807.756 t — 0.78 -0.25 1.36 0.29 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 — — — hs-CRP/(mg/L) 观察组 28 17.67±3.58 16.93±3.21* 10.74±2.13**## 5.86±1.98**▲ 114.12 < 0.01 7.628 对照组 30 17.56±3.34 16.82±3.42* 10.62±2.27**## 5.73±1.87**▲ 122.23 < 0.01 7.633 t — 0.11 0.12 0.18 0.21 — — — P — >0.05 >0.05 >0.05 0.838 — — — q检验: 与治疗前比较*P < 0.05；与治疗后24 h比较##P < 0.01；与治疗后7 d比较▲P < 0.05
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表 3 2组病人治疗前后NIHSS和Barthel评分比较(x±s；分)
分组 n 治疗前 治疗后24 h 治疗后7 d 治疗后14 d F P MS组内 NIHSS 观察组 28 11.78±4.11 10.34±4.17* 9.32±3.92## 8.13±3.25▲ 4.42 < 0.01 14.768 对照组 30 11.65±4.22 10.16±3.85* 8.94±3.61## 7.45±3.17▲ 6.98 < 0.01 13.663 t — 0.93 0.85 0.69 0.85 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 Barthel指数 观察组 28 28.87±6.56 31.89±4.32* 38.43±3.37## 46.65±5.89▲ 93.22 < 0.01 21.500 对照组 30 28.62±6.89 32.37±4.56* 38.78±2.54## 48.68±6.24▲ 98.70 < 0.01 23.000 t — 0.00 —0.95 0.00 -1.37 P — >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 q检验: 与治疗前比较*P < 0.05；与治疗后24 h比较##P < 0.01；与治疗后7 d比较▲P < 0.05
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