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过敏性鼻炎是一种复杂的过敏性疾病，由过敏原、众多细胞因子及炎性介质共同参与病情进展[1-3]。多项研究[4-6]表明，过敏性鼻炎患儿外周血中炎性介质水平明显升高，其发病机制与Th1[细胞因子包括干扰素-γ(IFN-γ)]/Th2细胞偏向Th2细胞因子释放[如白细胞介素(IL)-4、IL-9]对B细胞产生的刺激可诱导IgE介导产生Ⅰ型变态反应有关，细胞因子网络紊乱是导致过敏性鼻炎发病的基础[7]。有研究[8]显示，高迁移率族蛋B1(HMGB1)可能通过诱导Th2细胞免疫优势化应答、细胞自噬及上皮细胞损伤等机制参与过敏性炎症反应。还有研究[9]发现靶向沉默哮喘小鼠CD86的表达可增加IFN-γ产生及降低IL-4水平，进而纠正Th1/Th2细胞因子失衡机制。而过敏性哮喘和过敏性鼻炎同属过敏性反应，二者在发病机制上的关联性已得到临床广泛认可。因此，本研究推测CD86可能通过诱导Th1/Th2细胞因子失衡参与过敏性鼻炎的病情进展。为进一步探讨CD86、HMGB1在过敏性鼻炎患儿Th1/Th2细胞因子失衡关系，本研究检测不同严重程度过敏性鼻炎患儿血清可溶性CD86(sCD86)及HMGB1水平，并与Th1/Th2细胞因子进行相关性分析，探讨其在过敏性鼻炎发展过程中是否具有作用关系。现作报道。
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选择2018年8月至2020年8月于大连市儿童医院接受诊治的过敏性鼻炎患儿150例作为观察组，其中男89例，女61例；年龄3~11岁；病程0.6~5年；病情严重程度: 轻度74例，中重度76例。病情严重程度评估标准[10]: 轻度表现为对学习、睡眠及文体活动影响不明显，症状较轻；中重度表现为对学习、睡眠及文体活动影响显著，症状明显。
纳入标准: 符合过敏性鼻炎的相关诊断标准[10]；近1个月内未曾接受过糖皮质激素、免疫调节、抗组胺药物及其他可能影响研究结果的治疗手段；患儿临床资料完整；年龄2~12岁。排除标准: 依从性较低患儿；合并传染性疾病及恶性肿瘤患儿；合并其他过敏性疾病及免疫系统患儿，如过敏性哮喘、狼疮性肾炎及过敏性紫癜肾炎等。
另选择同期健康体检的正常儿童50名作为对照组，其中男27例，女23例；年龄2~12岁。2组患儿性别、年龄均具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意，且患儿家属均知情同意。
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患儿入院时采集静脉血5 mL，体检健康儿童体检当日采集静脉血5 mL，离心分离后，取上清，通过免疫比浊法检测IgE水平，通过ELISA法检测sCD86、HMGB1、IL-4、IL-9、IFN-γ水平，ELISA试剂盒采购于贝克曼库尔特公司。并对患儿sCD86、HMGB1水平与IgE、IL-4、IL-9、IFN-γ进行相关性分析。
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采用t检验、χ2检验、Pearson相关分析和logistic回归分析。
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观察组IgE、IL-4、IL-9、sCD86和HMGB1水平均明显高于对照组(P < 0.01)，IFN-γ水平明显低于对照组(P < 0.01)(见表 1)。
分组 n IgE/(IU/mL) IL-4/(pg/mL) IL-9/(pg/mL) IFN-γ/(pg/mL) sCD86/(IU/L) HMGB1/(ng/mL) 观察组 150 226.83±30.86 53.19±9.73 86.85±13.24 8.18±1.75 0.58±0.14 251.09±41.96 对照组 50 72.40±11.29 28.10±3.16 37.30±5.27 19.20±3.28 0.43±0.09 62.17±10.03 t — 34.57 17.9 25.76 30.29 7.1 31.49 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 表 1 观察组和对照组患儿相关血清指标比较(x±s)
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轻度组和中重度组患儿性别、年龄及病程差异均无统计学意义(P>0.05)。中重度组患儿IgE、IL-4、IL-9、sCD86和HMGB1水平均明显高于轻度组(P < 0.01)，IFN-γ水平明显低于轻度组(P < 0.01)(见表 2)。
分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 IgE/(IU/mL) IL-4/ (pg/mL) IL-9/ (pg/mL) IFN-γ/ (pg/mL) sCD86/ (IU/L) HMGB1/ (ng/mL) 轻度组 74 47 27 4.42±1.76 3.02±0.71 152.71±21.09 38.50±5.23 57.69±7.22 10.25±2.28 0.49±0.10 177.85±20.41 中重度组 76 42 34 4.34±1.17 3.27±0.85 299.00±38.17 67.49±12.65 115.24±13.09 6.19±1.15 0.67±0.18 322.40±60.88 t — 1.06△ 0.33 1.95 28.95 18.25 33.22 13.82 7.54 19.39 P — >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 △示χ2值 表 2 轻度组和中重度组患儿一般资料及血清指标比较(x±s)
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将表 2中有统计学意义的血清学指标纳入多因素logistic分析，结果显示，IgE、IFN-γ、IL-4、IL-9、sCD86及HMGB1均为过敏性鼻炎患儿病情严重程度的独立影响因素(P < 0.05~P < 0.01)(见表 3)。
指标 B SE Waldχ2 P OR 95%CI IgE/(IU/mL) 0.018 0.006 8.506 < 0.01 1.018 1.006~1.031 IL-4/(pg/mL) 0.121 0.034 12.727 < 0.01 1.128 1.056~1.206 IL-9/(pg/mL) 0.052 0.016 9.991 < 0.01 1.053 1.020~1.088 IFN-γ/(pg/mL) -0.330 0.166 3.925 < 0.05 0.719 0.519~0.996 sCD86/(IU/L) 2.830 1.362 4.313 < 0.05 16.938 1.173~244.655 HMGB1/(ng/mL) 0.022 0.006 11.327 < 0.01 1.022 1.009~1.035 表 3 观察组患儿病情严重程度的多因素logistic分析
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过敏性鼻炎患儿sCD86、HMGB1水平与IgE、IL-4、IL-9均呈正相关关系(P < 0.05)，与IFN-γ均呈负相关关系(P < 0.05)(见表 4)。
指标 IgE/ (IU/mL) IL-4/ (pg/mL) IL-9/ (pg/mL) IFN-γ/ (pg/mL) sCD86/(IU/L) 0.379* 0.473* 0.421* -0.398* HMGB1/(ng/mL) 0.475* 0.512* 0.508* -0.457* *P < 0.05 表 4 观察组患儿sCD86、HMGB1与IgE、IL-4、IL-9、IFN-γ的相关性(r)
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近年过敏性鼻炎发病率呈逐年上涨趋势[11]，研究[3-5]显示，其病机与过敏原接触、IgE介导的Ⅰ型变态反应及Th1/Th2细胞失衡有关，当病人接触过敏原后，机体会释放特异性IgE抗体，再与鼻黏膜表面的嗜碱性粒细胞、肥大细胞结合，同时诱导Th1/Th2细胞失衡，偏向Th2细胞不断分化，其中Th1细胞以分泌IFN-γ等因子为主，而Th2细胞分泌IL-4、IL-9等细胞因子，刺激B细胞生成抗体，诱发Ⅰ型变态反应，导致鼻黏膜嗜酸性粒细胞及肥大细胞的聚集、迁移，释放大量的白三烯及组胺等炎症介质，参与疾病的进展。HMGB1属于非组蛋白，广泛分布于真核生物细胞核中，也可作为一种前炎症介质，已被证实在多种疾病中起重要炎症调节作用，如2型糖尿病、动脉粥样硬化、关节炎、哮喘、及系统性红斑狼疮等，均与其促炎调控作用相关[15-16]。研究[18]已证实，HMGB1水平与免疫炎症反应密切相关。而过敏性鼻炎的免疫调节失衡及气道炎症等机制已得到临床普遍认可[3-5]。sCD86是一种重要的协同刺激因子，也可作为T细胞活化的调节因子之一[13-14]。CD86作为嗜酸性粒细胞和与T细胞之间的重要桥梁，在抗原递呈过程中发挥重要作用，而此抗原递呈过程同时也是过敏性鼻炎发病的重要机制。
本研究发现，观察组IgE、IL-4、IL-9水平均明显高于对照组，IFN-γ水平明显低于对照组，且观察组患儿中，中重度组患儿IgE、IL-4、IL-9水平均明显高于轻度组，IFN-γ水平明显低于轻度组；logistic多因素回归分析显示，上述血清指标均为过敏性鼻炎患儿病情发展的独立影响因素。提示过敏性鼻炎患儿存在Th1细胞向Th2细胞偏移倾向，其中IgE水平的增高说明其介导的Ⅰ型变态反应进一步加重，IL-4、IL-9升高说明Th2细胞活化增强，IFN-γ水平下降说明Th1细胞因子的释放受到抑制，进而降低机体免疫防御机制，促进促炎因子的释放，增强IgE介导的Ⅰ型变态反应，也证实了IgE介导的Ⅰ型变态反应、Th2细胞因子过多释放及Th1细胞因子的表达抑制参与了过敏性鼻炎的病情进展。这与邓小刚等[19]报道一致。
此外，本研究结果还显示，观察组患儿sCD86、HMGB1水平均明显高于对照组，中重度组sCD86、HMGB1水平均明显高于轻度组，logistic多因素回归分析显示sCD86、HMGB1亦为过敏性鼻炎患儿病情发展的独立影响因素。提示sCD86、HMGB1因子参与了过敏性鼻炎的发生发展，其水平的升高可能加重病情的发展。同时也可以看出sCD86、HMGB1水平变化在过敏性鼻炎中变化趋势与IgE、IL-4、IL-9一致，与IFN-γ相反。因此，本研究推测sCD86、HMGB1参与该病病情进展的原因可能与IgE、Th1/Th2细胞因子相互作用有关。同时，本研究结果显示，观察组患儿血清sCD86、HMGB1水平与IgE、IL-4、IL-9均呈正相关关系，与IFN-γ均呈负相关关系。进一步说明sCD86、HMGB1发挥与IgE及Th1/Th2细胞因子之间的作用关系，参与过敏性鼻炎的病情进展。分析原因可能为: (1)基础研究[20]试验证实CD86可作为Th2细胞活化的重要协同刺激分子，其中CD86/CD28通路主要诱导Th2细胞因子的分泌及Th2细胞增殖分化，导致Th2细胞聚集于炎症部位，又能抑制Th1细胞，进而致使Th1/Th2失衡；(2)体外实验研究[21]发现，HMGB1对T细胞的免疫功能的调节作用，可导致Th1/Th2平衡偏向Th2亚群优势分化；(3)外源性HMGB1可介导Th2型反应优势，加剧中性粒细胞炎症反应，加重气道炎症[22]。
综上，过敏性鼻炎患儿血清中sCD86、HMGB1水平呈高表达，且参与病情的发生发展，其原因可能与IgE介导的Ⅰ型变态反应及Th1/Th2细胞失衡有关。
sCD86、HMGB1在过敏性鼻炎患儿外周血中表达及临床意义
Expression and clinical significance of sCD86 and HMGB1 in peripheral blood of children with allergic rhinitis
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摘要:
目的探讨可溶性CD86(sCD86)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)在过敏性鼻炎患儿外周血中表达及临床意义。 方法选取过敏性鼻炎患儿150例作为观察组，按照病情严重程度分为轻度组74例和中重度组76例；另选择同期健康体检的正常儿童50名作为对照组。比较各组免疫球蛋白E(IgE)、白细胞介素(IL)-4、IL-9、干扰素-γ(IFN-γ)、sCD86、HMGB1水平，并对观察组患儿以上指标进行多因素分析和相关性分析。 结果观察组IgE、IL-4、IL-9、sCD86、HMGB1水平均明显高于对照组，IFN-γ水平明显低于对照组(P < 0.01)。中重度组患儿IgE、IL-4、IL-9、sCD86、HMGB1水平均明显高于轻度组，IFN-γ水平明显低于轻度组(P < 0.01)。IgE、IFN-γ、IL-4、IL-9、sCD86及HMGB1均为过敏性鼻炎患儿病情严重程度的独立影响因素(P < 0.05~P < 0.01)。观察组患儿血清sCD86、HMGB1水平与IgE、IL-4、IL-9均呈正相关关系(P < 0.05)，与IFN-γ均呈负相关关系(P < 0.05)。 结论过敏性鼻炎患儿血清中sCD86、HMGB1水平呈高表达，其原因可能与IgE介导的Ⅰ型变态反应及Th1/Th2细胞失衡有关。 Abstract:ObjectiveTo explore the expression and clinical significance of soluble CD86(sCD86) and high mobility group protein B1(HMGB1) in peripheral blood of children with allergic rhinitis. MethodsA total of 150 children with allergic rhinitis were selected as the observation group.They were divided into mild group(n=112) and moderate to severe group(n=38) according to the severity of the disease, and 50 normal children who underwent physical examination in the same period were selected as the control group.The levels of immunoglobulin E(IgE), interleukin-4(IL-4), interleukin-9(IL-9), interferon-γ(IFN-γ), sCD86 and HMGB1 in each group were compared.In the observation group, the sCD86, HMGB1 levels and IgE, IL-4, IL-9, IFN-γ levels were analyzed by univariate, logistic multivariate and correlation analysis. ResultsIgE, IL-4, IL-9, sCD86 and HMGB1 levels in the observation group were significantly higher than that in the control group; IFN-γ levels were significantly lower than that in the controls group(P < 0.01).Moreover, IgE, IL-4, IL-9, sCD86 and HMGB1 levels in the moderate to severe group were significantly higher than those in the mild group; IFN-γ levels were significantly lower than that in the mild group(P < 0.01).IgE, IFN-γ, IL-4, IL-9, sCD86 and HMGB1 were the independent influencing factors for the severity of allergic rhinitis(P < 0.05 to P < 0.01).In sera from children with allergic rhinitis, sCD86 and HMGB1 levels were positively correlated with IgE, IL-4 and IL-9(P < 0.05), and negatively correlated with IFN-γ(P < 0.05). ConclusionsThe high expression of sCD86 and HMGB1 in serum of children with allergic rhinitis may be related to IgE mediated type Ⅰ allergy and Th1/Th2 cell imbalance. -
Key words:
- allergic rhinitis /
- soluble CD86 /
- high mobility group protein B1
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表 1 观察组和对照组患儿相关血清指标比较(x±s)
分组 n IgE/(IU/mL) IL-4/(pg/mL) IL-9/(pg/mL) IFN-γ/(pg/mL) sCD86/(IU/L) HMGB1/(ng/mL) 观察组 150 226.83±30.86 53.19±9.73 86.85±13.24 8.18±1.75 0.58±0.14 251.09±41.96 对照组 50 72.40±11.29 28.10±3.16 37.30±5.27 19.20±3.28 0.43±0.09 62.17±10.03 t — 34.57 17.9 25.76 30.29 7.1 31.49 P — < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 
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表 2 轻度组和中重度组患儿一般资料及血清指标比较(x±s)
分组 n 男 女 年龄/岁 病程/年 IgE/(IU/mL) IL-4/ (pg/mL) IL-9/ (pg/mL) IFN-γ/ (pg/mL) sCD86/ (IU/L) HMGB1/ (ng/mL) 轻度组 74 47 27 4.42±1.76 3.02±0.71 152.71±21.09 38.50±5.23 57.69±7.22 10.25±2.28 0.49±0.10 177.85±20.41 中重度组 76 42 34 4.34±1.17 3.27±0.85 299.00±38.17 67.49±12.65 115.24±13.09 6.19±1.15 0.67±0.18 322.40±60.88 t — 1.06△ 0.33 1.95 28.95 18.25 33.22 13.82 7.54 19.39 P — >0.05 >0.05 >0.05 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 < 0.01 △示χ2值
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表 3 观察组患儿病情严重程度的多因素logistic分析
指标 B SE Waldχ2 P OR 95%CI IgE/(IU/mL) 0.018 0.006 8.506 < 0.01 1.018 1.006~1.031 IL-4/(pg/mL) 0.121 0.034 12.727 < 0.01 1.128 1.056~1.206 IL-9/(pg/mL) 0.052 0.016 9.991 < 0.01 1.053 1.020~1.088 IFN-γ/(pg/mL) -0.330 0.166 3.925 < 0.05 0.719 0.519~0.996 sCD86/(IU/L) 2.830 1.362 4.313 < 0.05 16.938 1.173~244.655 HMGB1/(ng/mL) 0.022 0.006 11.327 < 0.01 1.022 1.009~1.035
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表 4 观察组患儿sCD86、HMGB1与IgE、IL-4、IL-9、IFN-γ的相关性(r)
指标 IgE/ (IU/mL) IL-4/ (pg/mL) IL-9/ (pg/mL) IFN-γ/ (pg/mL) sCD86/(IU/L) 0.379* 0.473* 0.421* -0.398* HMGB1/(ng/mL) 0.475* 0.512* 0.508* -0.457* *P < 0.05
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